La revolución de la genética: Pfizer-BioNtech y Moderna desarrollan vacunas de un nuevo tipo

La tecnología del ARN mensajero de las vacunas desarrolladas contra el nuevo coronavirus por Pfizer/BioNTech y Moderna, cuyos ensayos clínicos mostraron su gran eficacia, es reciente y nunca antes había sido probada. La pandemia se convirtió en una oportunidad para probar una nueva tecnología que se viene desarrollando desde hace 30 años

El líquido que muchos esperan podría ayudar a poner fin a la pandemia de COVID-19 se almacena en un tanque de metal en un complejo de fabricación propiedad de Pfizer, una de las compañías farmacéuticas más grandes del mundo. No hay nada extraordinario en el contenedor excepto que su contenido podría terminar en la primera vacuna COVID-19 autorizada del mundo.

Pfizer, una potencia de 171 años, ha hecho una apuesta de mil millones de dólares en ese sueño. También lo ha hecho un rival joven e impetuoso a solo 37 kilómetros de distancia en Cambridge, Massachusetts. Moderna, una empresa de biotecnología de 10 años con miles de millones en valoración de mercado pero sin productos aprobados, está avanzando con una vacuna propia. Su nueva y extensa instalación de fabricación de drogas está contratando trabajadores a un ritmo rápido con la esperanza de hacer historia, y mucho dinero.

En muchos sentidos, las empresas y sus líderes no podrían ser más diferentes. Pfizer, en colaboración con una biotecnología alemana poco conocida llamada BioNTech, se ha esforzado durante gran parte del año para gestionar las expectativas. Moderna ha sido casi tan noticia por su flujo de comunicados de prensa optimistas, las ventas de acciones de los ejecutivos y las espectaculares rondas de financiación como por su ciencia. Cada uno es muy consciente del otro en la carrera por ser el primero.

Pero lo que las empresas comparten puede ser más grande que sus diferencias: ambas confían en una tecnología genética que durante mucho tiempo ha sido muy prometedora, pero que hasta ahora se ha topado con obstáculos biológicos. Se llama ARN mensajero sintético, una variación ingeniosa de la sustancia natural que dirige la producción de proteínas en las células de todo el cuerpo. Sus perspectivas han hecho oscilar miles de millones de dólares en el mercado de valores, han hecho y puesto en peligro carreras científicas y han alimentado las esperanzas de que podría ser un gran avance que permita a la sociedad volver a la normalidad después de meses viviendo con miedo.

Hay alrededor de una docena de vacunas experimentales en ensayos clínicos de última etapa a nivel mundial, pero las que están probando Pfizer y Moderna son las únicas dos que dependen del ARN mensajero. ¿Cómo funcionan?

Todas las vacunas tienen el mismo objetivo: entrenar el sistema inmunológico para que reconozca el coronavirus y así elevar sus defensas de forma preventiva, con el fin de neutralizar el virus real de producirse el contagio.

Las vacunas convencionales se pueden elaborar a partir de virus inactivos (como polio o la gripe), atenuados (sarampión, fiebre amarilla) o simplemente proteínas llamadas antígenos (hepatitis B). Pero con la de Pfizer y su socio alemán BioNTech, así como con la de la estadounidense Moderna, se inyectan en el cuerpo hebras de instrucciones genéticas bautizadas ARN mensajero, es decir, la molécula que le dice a nuestras células qué hacer. Cada célula es una minifábrica de proteínas, según las instrucciones genéticas contenidas en el ADN de su núcleo.

El ARN mensajero de la vacuna se fabrica en laboratorio. Mediante la vacuna se inserta en el cuerpo y toma el control de esta maquinaria para fabricar proteínas o antígenos específicos del coronavirus: sus “espículas”, esas puntas tan características que están en su superficie y le permiten adherirse a las células humanas para penetrarlas.

Estas proteínas, inofensivas en sí mismas, serán liberadas por nuestras células tras recibir las instrucciones de la vacuna, y el sistema inmunológico en respuesta producirá anticuerpos. Estos anticuerpos permanecerán de guardia durante mucho tiempo -según se espera- con la facultad de reconocer y neutralizar el coronavirus en caso de que nos infecte.

“Empezó una nueva etapa del desarrollo de las vacunas. El mundo se dirige hacia las vacunas de tecnología de ARN mensajero. Todos los laboratorios del mundo que las fabrican van a tener que considerar utilizar este tipo de tecnología. Cuando entendamos sobre la precisión de lo que se está generando, no va a haber vuelta atrás”, indicó en una entrevista exclusiva con Infobae el médico genetista Jorge Dotto (M.N. 107.411), uno de los referentes en genética a nivel mundial.

Durante décadas, los científicos han soñado con las posibilidades aparentemente infinitas del ARN mensajero o ARNm personalizado. Los investigadores entendieron su papel como un libro de recetas para los billones de células del cuerpo, pero sus esfuerzos por expandir el menú han llegado a trompicones. El concepto: al hacer ajustes precisos al ARNm sintético e inyectarlo a las personas, cualquier célula del cuerpo podría transformarse en una fábrica de drogas a pedido.

“Es una tecnología totalmente revolucionaria. Con esta secuencia que recibe a nivel artificial, le damos al sistema inmune la instrucción para generar la proteína. Se trata de un nivel de precisión que nunca antes habíamos visto. Antes de la llegada de estas vacunas, la genética se comprendía como algo muy lejano, invisible y por supuesto, incomprensible. Hoy la gente entiende de qué se trata. La genética es una manera de entender mecanismos y dar soluciones. Ya no forma parte de un campo lejano y de ciencia ficción", advirtió el prestigioso genetista.

Pero convertir la promesa científica en realidad médica ha sido más difícil de lo que muchos suponían. Aunque es relativamente fácil y rápido de producir en comparación con la fabricación de vacunas tradicionales, ninguna vacuna o fármaco de ARNm ha obtenido la aprobación.

Incluso ahora, mientras Moderna y Pfizer prueban sus vacunas en aproximadamente 74.000 voluntarios en estudios fundamentales de vacunas, muchos expertos cuestionan si la tecnología está lista para el prime time. “Me preocupa la innovación a expensas de la practicidad”, dijo recientemente Peter Hotez, decano de la Escuela Nacional de Medicina Tropical de Baylor College of Medicine y una autoridad en vacunas. El programa Operation Warp Speed del gobierno de los Estados Unidos, que ha respaldado el desarrollo de la vacuna de Moderna y se comprometió a comprar la vacuna de Pfizer si funciona, está “inclinado hacia plataformas tecnológicas que nunca antes obtuvieron una licencia”.

Almacenamiento ultrafrío

La ventaja es que con este método no hay necesidad de cultivar un patógeno en el laboratorio, porque es el organismo el que hace la tarea. Es por esta razón que estas vacunas se desarrollan más rápidamente. No se necesitan células ni huevos de gallina (como con las vacunas contra la gripe) para fabricarlas.

Con las vacunas de ARN, “todo lo que se necesita es la secuencia del antígeno", dijo a la AFP David Weissman, el inmunólogo que coinventó la técnica perfeccionada a mediados de la década de 2000 y que allanó el camino para esta tecnología. Ahora es consultor de BioNTech.

“Las vacunas de ARN tienen la interesante característica de poder producirse con mucha facilidad en cantidades muy grandes”, resume Daniel Floret, vicepresidente del Comité Técnico de Vacunas de la Alta Autoridad Sanitaria de Francia.

La desventaja es que esta vacuna, envuelta en una cápsula protectora de lípido, debe almacenarse a muy baja temperatura porque el ARN es frágil. La de Pfizer requiere -70 °C, una temperatura mucho más baja que la que ofrecen los congeladores estándar, lo que ha obligado al grupo a desarrollar contenedores específicos, llenos de hielo seco, para distribuir las dosis. La de Moderna, por su parte, se almacena a -20 °C, lo que requerirá el mantenimiento de la cadena de frío desde la fábrica hasta las farmacias.

Sobre este punto, Dotto indicó: “Estamos viviendo un momento tan excepcional en la historia que nos tenemos que adaptar con medidas extraordinarias. Si salen estas vacunas no se puede estar pensando en eso. Estamos hablando de la supervivencia. La vacuna nos va a permitir volver a tener un tipo de dinámica más ‘normal’. Si eso requiere que se generen nuevos lugares de almacenamiento, debemos hacerlo”.

Una historia de perseverancia personal, momentos ¡Eureka! en el laboratorio y expectativas elevadas

Ya sea que las vacunas de ARNm tengan éxito o no, su camino desde el ojo de una científica hasta el borde de la aprobación del gobierno ha sido una historia de perseverancia personal, momentos ¡Eureka! en el laboratorio, expectativas elevadas y un flujo de efectivo sin precedentes en la industria biotecnológica.

Antes de que el ARN mensajero fuera una idea de miles de millones de dólares, era un remanso científico. Y para la científica nacida en Hungría Katalin Karikó, fue un callejón sin salida en su carrera. Karikó pasó la década de 1990 recolectando rechazos. Su trabajo, que trataba de aprovechar el poder del ARNm para combatir enfermedades, era demasiado inverosímil para las subvenciones del gobierno, la financiación corporativa e incluso el apoyo de sus propios colegas.

Todo tenía sentido en el papel. En el mundo natural, el cuerpo depende de millones de pequeñas proteínas para mantenerse vivo y saludable, y utiliza el ARNm para decirle a las células qué proteínas deben producir. Si pudiera diseñar su propio ARNm, podría, en teoría, secuestrar ese proceso y crear cualquier proteína que desee: anticuerpos para vacunar contra infecciones, enzimas para revertir una enfermedad rara o agentes de crecimiento para reparar el tejido cardíaco dañado.

En 1990, investigadores de la Universidad de Wisconsin lograron que funcionara en ratones. Karikó quería ir más lejos. El problema, sabía, era que el ARN sintético era notoriamente vulnerable a las defensas naturales del cuerpo, lo que significaba que probablemente sería destruido antes de llegar a las células objetivo. Y, lo que es peor, el caos biológico resultante podría provocar una respuesta inmunitaria que podría convertir la terapia en un riesgo para la salud de algunos pacientes.

Era un obstáculo real, y aún puede serlo, pero Karikó estaba convencida de que podía solucionarlo. Después de una década de prueba y error, ella y su colaborador de mucho tiempo en la Universidad de Pennsylvania, Drew Weissman, inmunólogo de la Universidad de Boston, descubrieron un remedio para el talón de Aquiles del ARNm.

El obstáculo, como señalaron los numerosos rechazos de subvenciones de Karikó, fue que la inyección de ARNm sintético generalmente conducía a esa irritante respuesta inmune. Karikó y Weissman descubrieron que la solución era el equivalente biológico de cambiar un neumático.

Cada hebra de ARNm está formada por cuatro bloques de construcción moleculares llamados nucleósidos. Pero en su forma sintética alterada, uno de esos bloques de construcción, como la rueda desalineada de un automóvil, estaba desechando todo al señalar al sistema inmunológico. Así que Karikó y Weissman simplemente lo sustituyeron por una versión ligeramente modificada, creando un ARNm híbrido que podría colarse en las células sin alertar a las defensas del cuerpo.

“Ese fue un descubrimiento clave”, dijo en diálogo con el sitio web de noticias STAT Norbert Pardi, profesor asistente de medicina en Penn y colaborador frecuente. “Karikó y Weissman descubrieron que si incorporas nucleósidos modificados en el ARNm, puedes matar dos pájaros de un tiro”.

Ese descubrimiento, descrito en una serie de artículos científicos que comenzaron en 2005, pasó desapercibido al principio, dijo Weissman, pero ofreció la absolución a los investigadores de ARNm que habían mantenido la fe durante los años de escasez de la tecnología. Y fue la pistola de arranque para la carrera de vacunas que se avecinaba.

Y aunque los estudios de Karikó y Weissman pasaron desapercibidos para algunos, llamaron la atención de dos científicos clave, uno en Estados Unidos y otro en el extranjero, que luego ayudarían a fundar Moderna y el futuro socio de Pfizer, BioNTech.

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