En 1519, comenzó uno de los eventos más trascendentales en la historia de México: la Conquista por parte de los españoles. Liderados por Hernán Cortés, estos hombres llegaron primero a la isla de Cozumel en febrero de 1519, continuando a lo largo del actual territorio mexicano.
El 10 de febrero de 1519, Cortés partió de la isla de Cuba, desobedeciendo al gobernador Diego de Velázquez. Con una flota de 11 barcos y 600 hombres, se dirigió hacia lo que hoy conocemos como México. Anclaron primero en la isla de Cozumel, y luego, el 12 de marzo, llegaron a las costas del actual estado de Tabasco.
El 13 de marzo se celebró la primera misa en las tierras tabasqueñas. Seguida por combates con los indígenas que buscaban impedir el desembarco. Aquí se dio la primera acción notarial en México, cuando Cortés ordenó al escribano Diego de Godoy que exigiera a los nativos que dejaran a los españoles tomar agua y alimentos y que se sometieran al rey de España.
El 14 de marzo de 1519, en el río Grijalva, se libró la batalla de Centla. Los indígenas mayas chontales, liderados por el cacique Taabscoob, se enfrentaron a los españoles y fueron derrotados. Durante este conflicto, apareció la Malinche, una figura clave para el avance de la conquista.
El 22 de abril de 1519, los españoles fundaron Veracruz. Aquí, Cortés formó una importante alianza con los totonacas, la primera de muchas contra los mexicas. Moctezuma, el tlatoani mexica, al enterarse del avance de los españoles, intentó detenerlos enviando guerreros y embajadores, sin éxito.
Cortés y sus hombres se internaron en el territorio, cruzando la llanura costera hacia el interior de la actual Veracruz, pasando por Xalapa, Coatepec, Xicochimalco e Ixhuacán. Sufrieron intensas condiciones climáticas y terrenos volcánicos hasta llegar a Tlaxcala en agosto de 1519. Allí, se alió con los tlaxcaltecas, enemigos de los aztecas.
El 18 de octubre de 1519 ocurrió una de las matanzas más cruentas de la conquista en Cholula, con un saldo de entre 5 mil y 6 mil cholultecas muertos en solo seis horas. Esto marcó un antes y un después en la relación entre los españoles y los pueblos indígenas.
Finalmente, el 8 de noviembre de 1519, Cortés y sus hombres llegaron a Tenochtitlan, la capital del imperio mexica, siendo recibidos con honores por Moctezuma. El emperador alojó a los españoles en el palacio de Axayácatl, aunque eventualmente él mismo sería tomado como rehén por los conquistadores.