La pianta del cotone potrebbe aiutare a curare il cancro al cervello incurabile

Il glioblastoma è il più comune e letale dei tumori cerebrali maligni. Il trattamento standard include i tre assi terapeutici attuali: resezione chirurgica, radioterapia e chemioterapia con temozolomide.

Tuttavia, nonostante la potenza del trattamento, la sopravvivenza mediana non supera i 15 mesi e appena il 10% dei pazienti sopravvive oltre i 5 anni dalla diagnosi.

L'efficacia dei trattamenti è limitata a causa della capacità delle cellule tumorali di invadere e infiltrarsi nel tessuto sano circostante, insieme alla loro resistenza alla radio-chemioterapia. In questo senso, l'attuale gestione terapeutica del glioblastoma è semplicemente una barriera effimera all'inevitabile ricaduta tumorale.

Queste limitazioni hanno spinto alla ricerca di nuovi approcci terapeutici, basati principalmente sull'identificazione di farmaci più efficaci nell'eradicazione delle cellule tumorali.

La resistenza alla morte cellulare è uno dei tratti distintivi delle cellule tumorali e uno dei motivi principali della recidiva. Infatti, la causa principale del fallimento della chemioterapia è la mancata attivazione della morte cellulare.

La morte cellulare può avvenire dall'attivazione di diverse vie intracellulari. Una cellula che non funziona correttamente deve essere inesorabilmente eliminata per garantire il corretto funzionamento del tessuto o dell'organo di cui fa parte. Non sorprende quindi che esistano diverse alternative intracellulari per questo scopo. L'ambiente e il contesto interno della cellula svolgono un ruolo centrale nell'attivazione di un determinato meccanismo o subroutine della morte cellulare.

L'obiettivo finale del trattamento antitumorale è eliminare la cellula maligna, indipendentemente dalla subroutina di morte cellulare attivata. Tuttavia, le conoscenze di base ci hanno dimostrato che le vie intracellulari attivate saranno decisive, non per l'eliminazione della cellula in sé, ma nella comunicazione intercellulare tra la cellula morente e i suoi vicini. Questo dialogo può essere fondamentale nella progressione del tumore stesso.

A questo proposito, e a titolo di esempio, un contesto extracellulare pro-infiammatorio è spesso associato ad una maggiore aggressività del glioblastoma. L'unica subroutine di morte cellulare che non causa infiammazione è l'apoptosi.

Al contrario, la morte cellulare necrotica o la necrosi genera un ambiente altamente infiammatorio. Le cellule di glioblastoma sono caratterizzate da un processo di morte cellulare più vicino alla necrosi che all'apoptosi se esposte a diverse sfide pro-apoptotiche.

Difficoltà nell'eliminare le cellule tumorali del glioblast

L'apoptosi è caratterizzata dall'attivazione di una serie di proteine chiamate caspasi. Frammentano altre proteine all'interno delle cellule, smantellando in modo ordinato i macchinari cellulari essenziali per la vita.

Uno dei punti chiave durante l'apoptosi è la rottura del DNA e del nucleo cellulare, che segna il punto di non ritorno della morte cellulare. A tal fine, le caspasi attivano una proteina che scinde il DNA (un'endonucleasi), nota come DFF40/CAD.

Questa proteina è in definitiva responsabile di due processi biologici che differenziano l'apoptosi da altre morti cellulari: un tipo di degradazione specifica del DNA e la frammentazione del nucleo cellulare.

Nella sua forma inattiva, è localizzato nel citoplasma cellulare. Questa posizione è fondamentale per essere attivata dalle caspasi, dopo di che viene diretta al nucleo per frammentare il DNA.

Il glioblastoma presenta due irregolarità che rendono difficile per le caspasi attivare la suddetta proteina: in primo luogo, bassi livelli di espressione di questa endonucleasi rispetto ad altri tumori; e in secondo luogo, una posizione insolita di questa proteina nel nucleo cellulare.

Entrambe le caratteristiche si sommano impedendo lo smantellamento del nucleo cellulare e dei suoi componenti. Questo scenario rende difficile per la cellula tumorale morente superare la soglia del punto di non ritorno che l'apoptosi fornirebbe.

Farmaci che frammentano il nucleo delle cellule tumorali: gossipolo

Incoraggiati dal fatto che queste cellule tumorali continuano ad esprimere DFF40/CAD, abbiamo iniziato la ricerca di farmaci in grado di attivare questa proteina e promuovere la frammentazione del nucleo cellulare.

Tra i farmaci testati, il gossipolo ci ha dato i migliori risultati. Il Gossypol è un composto che viene estratto dalla pianta del cotone, del genere Gossypium. È stato isolato per la prima volta alla fine del XIX secolo come pigmento giallo altamente fotosensibile.

È anche un sottoprodotto rilevato nell'olio estratto dal seme della pianta di cotone, per uso alimentare. Il suo consumo è stato associato a una diminuzione della fertilità maschile, suscitando l'interesse della comunità scientifica.

Nonostante il suo potenziale come contraccettivo maschile, il gossipolo non è mai arrivato sul mercato in quanto tale. Attualmente, è un farmaco sperimentale ampiamente studiato per le sue proprietà antitumorali. Il nostro laboratorio ha dimostrato che ad alte concentrazioni, il gossipolo promuove la frammentazione nucleare delle cellule di glioblastoma, costringendole ad attraversare il punto di non ritorno nella morte cellulare.

Gossypol è il primo anello nella scoperta di nuovi farmaci utili nella terapia del glioblastoma. Ora sappiamo che i limiti di questo tipo di tumore nell'attivazione dell'apoptosi oltre il punto di non ritorno possono essere superati utilizzando il farmaco appropriato.

Pertanto, viene aperta una nuova linea di ricerca per sviluppare nuovi trattamenti e strategie più efficaci per questo tipo di cancro, che è attualmente incurabile.

Speriamo che nei prossimi anni compaiano nuovi farmaci con una funzione simile al gossipolo che ci consentano di affrontare le sfide terapeutiche poste dal glioblastoma e, fidiamoci, da altri tumori aggressivi.

Articolo originariamente pubblicato in The Conversation - Di Judit Ribas Fortuny, Professore Associato di Farmacologia, Università di Lleida; Jordi Bruna Escuer, Coordinatore dell'Unità di Neuro-Oncologia, Bellvitge-ICO University Hospital L'Hoapitalet, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL); e Victor José Yuste Mateos, Professore ordinario presso l'Università di Biochimica e Biologia Molecolare, Universitat Autònoma de Barcelona.

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