Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente et la plus mortelle. Le traitement standard comprend les trois axes thérapeutiques actuels : la résection chirurgicale, la radiothérapie et la chimiothérapie au témozolomide.
Cependant, malgré la puissance du traitement, la survie médiane ne dépasse pas 15 mois et à peine 10 % des patients survivent au-delà de 5 ans après leur diagnostic.
L'efficacité des traitements est limitée en raison de la capacité des cellules tumorales à envahir et à s'infiltrer dans les tissus sains qui les entourent, ainsi que de leur résistance à la radio-chimiothérapie. En ce sens, la prise en charge thérapeutique actuelle du glioblastome n'est qu'une barrière éphémère à l'inévitable rechute tumorale.
Ces limites ont incité à rechercher de nouvelles approches thérapeutiques, principalement basées sur l'identification de médicaments plus efficaces pour l'éradication des cellules tumorales.
La résistance à la mort cellulaire est l'une des caractéristiques des cellules tumorales et l'une des principales causes de récidive. En fait, la principale cause d'échec de la chimiothérapie est l'échec de l'activation de la mort cellulaire.
La mort cellulaire peut survenir à la suite de l'activation de différentes voies intracellulaires. Une cellule qui ne fonctionne pas correctement doit être inexorablement éliminée pour assurer le bon fonctionnement du tissu ou de l'organe dont elle fait partie. Il n'est donc pas surprenant qu'il existe différentes alternatives intracellulaires à cette fin. L'environnement et le contexte interne de la cellule jouent un rôle central dans l'activation d'un certain mécanisme ou sous-programme de mort cellulaire.
Le but ultime du traitement antitumoral est d'éliminer la cellule maligne, indépendamment du sous-programme de mort cellulaire activée. Cependant, les connaissances de base nous ont montré que les voies intracellulaires activées seront décisives, non pas pour l'élimination de la cellule en soi, mais pour la communication intercellulaire entre la cellule mourante et ses voisines. Ce dialogue peut être crucial dans la progression de la tumeur elle-même.
A cet égard, et à titre d'exemple, un contexte extracellulaire pro-inflammatoire est fréquemment associé à une agressivité accrue du glioblastome. Le seul sous-programme de mort cellulaire qui ne provoque pas d'inflammation est l'apoptose.
Au contraire, la mort ou la nécrose cellulaire nécrotique génère un environnement hautement inflammatoire. Les cellules du glioblastome se caractérisent par un processus de mort cellulaire plus proche de la nécrose que de l'apoptose lorsqu'elles sont exposées à différents défis pro-apoptotiques.
Difficultés à éliminer les cellules tumorales du glioblastome
L'apoptose est caractérisée par l'activation d'une série de protéines appelées caspases. Ils fragmentent d'autres protéines à l'intérieur des cellules, démantelant de manière ordonnée la machinerie cellulaire essentielle à la vie.
L'un des points clés de l'apoptose est la dégradation de l'ADN et du noyau cellulaire, qui marque le point de non-retour de la mort cellulaire. À cette fin, les caspases activent une protéine qui clive l'ADN (une endonucléase), connue sous le nom de DFF40/CAD.
Cette protéine est finalement responsable de deux processus biologiques qui différencient l'apoptose des autres décès cellulaires : un type de dégradation spécifique de l'ADN et la fragmentation du noyau cellulaire.
Dans sa forme inactive, il est localisé dans le cytoplasme cellulaire. Cet emplacement est crucial pour qu'il soit activé par les caspases, après quoi il est dirigé vers le noyau pour fragmenter l'ADN.
Le glioblastome présente deux irrégularités qui rendent difficile l'activation de la protéine susmentionnée par les caspases : d'une part, de faibles niveaux d'expression de cette endonucléase par rapport à d'autres tumeurs ; et d'autre part, une localisation inhabituelle de cette protéine dans le noyau cellulaire.
Les deux caractéristiques s'additionnent et empêchent le démantèlement du noyau cellulaire et de ses composants. Ce scénario rend difficile pour la cellule tumorale mourante de dépasser le seuil du point de non-retour que l'apoptose fournirait.
Médicaments qui fragmentent le noyau des cellules tumorales : le gossypol
Encouragés par le fait que ces cellules tumorales continuent d'exprimer le DFF40/CAD, nous avons commencé à rechercher des médicaments capables d'activer cette protéine et de favoriser la fragmentation du noyau cellulaire.
Parmi les médicaments testés, le gossypol nous a donné les meilleurs résultats. Le gossypol est un composé extrait du cotonnier, du genre Gossypium. Il a été isolé pour la première fois à la fin du XIXe siècle en tant que pigment jaune hautement photosensible.
C'est également un sous-produit détecté dans l'huile extraite de la graine du cotonnier, pour un usage alimentaire. Sa consommation a été associée à une baisse de la fertilité masculine, suscitant l'intérêt de la communauté scientifique.
Malgré son potentiel en tant que contraceptif masculin, le gossypol n'a jamais atteint le marché en tant que tel. Actuellement, il s'agit d'un médicament expérimental largement étudié pour ses propriétés antitumorales. Notre laboratoire a montré qu'à des concentrations élevées, le gossypol favorise la fragmentation nucléaire des cellules du glioblastome, les forçant à franchir le point de non-retour de la mort cellulaire.
Gossypol est le premier maillon de la découverte de nouveaux médicaments utiles dans le traitement du glioblastome. Nous savons maintenant que les limites de ce type de tumeur dans l'activation de l'apoptose au-delà du point de non-retour peuvent être surmontées en utilisant le médicament approprié.
Ainsi, une nouvelle piste de recherche est ouverte pour développer de nouveaux traitements et des stratégies plus efficaces pour ce type de cancer, actuellement incurable.
Nous espérons que dans les années à venir, de nouveaux médicaments ayant une fonction similaire au gossypol apparaîtront et nous permettront de faire face aux défis thérapeutiques posés par le glioblastome et, disons, d'autres tumeurs agressives.
Article initialement publié dans The Conversation - Par Judit Ribas Fortuny, professeur agrégé de pharmacologie, Université de Lleida ; Jordi Bruna Escuer, coordinateur de l'unité de neuro-oncologie, hôpital universitaire Bellvitge-ICO L'Hoapitalet, Institut de recherche biomédicale Bellvitge (IDIBELL) ; et Victor José Yuste Mateos, professeur titulaire à l'Université de biochimie et de biologie moléculaire, Universitat Autònoma de Barcelona.
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