Seis meses de coronavirus: los misterios que los científicos aún luchan por resolver

A fines de diciembre de 2019, surgieron informes de una misteriosa neumonía en Wuhan, China, una ciudad de 11 millones de personas en la provincia sudoriental de Hubei. La causa, determinaron rápidamente los científicos chinos, fue un nuevo coronavirus relacionado de forma distante con el virus del SARS que había surgido en China en 2003, antes de propagarse a nivel mundial y matar a casi 800 personas.

Seis meses y más de diez millones de casos confirmados más tarde, la pandemia de COVID-19 se ha convertido en la peor crisis de salud pública en un siglo. Más de 500.000 personas han muerto en todo el mundo. También ha catalizado una revolución en la investigación, ya que científicos, médicos y otros académicos han trabajado a una velocidad vertiginosa para comprender COVID-19 y el virus que lo causa: SARS-CoV-2.

Han aprendido cómo el virus ingresa y secuestra las células, cómo algunas personas luchan contra él y cómo finalmente mata a otras. Han identificado medicamentos que benefician a los pacientes más enfermos, y se están preparando muchos más tratamientos potenciales. Han desarrollado cerca de 200 vacunas potenciales, la primera de las cuales podría probarse ser efectiva para fin de año.

Pero por cada idea de COVID-19, surgen más preguntas y otras persisten. Así es como funciona la ciencia. Para conmemorar seis meses desde que el mundo se enteró por primera vez de la enfermedad responsable de la pandemia, la revista científica Nature analiza algunas de las preguntas clave para las que los investigadores aún no tienen respuestas.

¿Por qué las personas responden de manera tan diferente?

Uno de los aspectos más llamativos de COVID-19 son las marcadas diferencias en las experiencias de la enfermedad. Algunas personas nunca desarrollan síntomas, mientras que otras, algunas aparentemente sanas, tienen neumonía grave o incluso mortal. “Las diferencias en el resultado clínico son dramáticas”, sostiene Kári Stefánsson, genetista y director ejecutivo de DeCODE Genetics en Reykjavik, cuyo equipo está buscando variantes de genes humanos que puedan explicar algunas de estas diferencias.

Esa búsqueda se ha visto obstaculizada por el número relativamente pequeño de casos en Islandia. Pero el mes pasado, un equipo internacional que analizó los genomas de aproximadamente 4,000 personas de Italia y España descubrió los primeros vínculos genéticos fuertes con COVID-19 grave. Las personas que desarrollaron insuficiencia respiratoria tenían más probabilidades de portar una de dos variantes genéticas particulares que las personas sin la enfermedad.

Una variante radica en la región del genoma que determina el tipo de sangre ABO. El otro está cerca de varios genes, incluido uno que codifica una proteína que interactúa con el receptor que el virus usa para ingresar a las células humanas, y otros dos que codifican moléculas vinculadas a la respuesta inmune contra los patógenos. Los investigadores son parte de la Iniciativa COVID-19 Host Genetics, un consorcio global de grupos que están agrupando datos para validar los hallazgos y descubrir más enlaces genéticos.

Las variantes identificadas hasta ahora parecen desempeñar un papel modesto en el resultado de la enfermedad. Un equipo dirigido por Jean-Laurent Casanova, un inmunólogo de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, está buscando mutaciones que tengan un papel más importante.

Para encontrarlos, su equipo está combinando los genomas completos de personas menores de 50 años que por lo demás son sanas y que han experimentado casos graves de COVID-19, dice, como “el tipo que corre un maratón en octubre y ahora, cinco meses después, está en la UCI, intubados y ventilados“. La susceptibilidad extrema a otras infecciones, como la tuberculosis y el virus de Epstein-Barr, un patógeno generalmente inofensivo que a veces causa enfermedades graves, se ha atribuido a mutaciones en genes individuales. Casanova sospecha que lo mismo será cierto para algunos casos de COVID-19.

¿Cuál es la naturaleza de la inmunidad y cuánto dura?

Los inmunólogos están trabajando febrilmente para determinar cómo podría ser la inmunidad al SARS-CoV-2 y cuánto tiempo podría durar. Gran parte del esfuerzo se ha centrado en los “anticuerpos neutralizantes”, que se unen a las proteínas virales y evitan directamente la infección. Los estudios han encontrado que los niveles de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 permanecen altos durante algunas semanas después de la infección, pero luego comienzan a disminuir.

Sin embargo, estos anticuerpos pueden permanecer en niveles altos durante más tiempo en personas que tenían infecciones particularmente graves. “Mientras más virus, más anticuerpos y más durarán”, asegura el inmunólogo George Kassiotis del Instituto Francis Crick en Londres. Se han observado patrones similares con otras infecciones virales, incluido el SARS (síndrome respiratorio agudo severo). La mayoría de las personas que tenían SARS perdieron sus anticuerpos neutralizantes después de los primeros años. Pero aquellos que lo tenían realmente severamente aún tenían anticuerpos cuando se volvieron a analizar 12 años después.

Los investigadores aún no saben qué nivel de anticuerpos neutralizantes se necesita para combatir la reinfección por SARS-CoV-2, o al menos para reducir los síntomas de COVID-19 en una segunda enfermedad. Y otros anticuerpos pueden ser importantes para la inmunidad. El virólogo Andrés Finzi, de la Universidad de Montreal en Canadá, por ejemplo, planea estudiar el papel de los anticuerpos que se unen a las células infectadas y las marca para su ejecución por las células inmunes, un proceso llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, en respuesta al SARS-CoV -2.

En última instancia, es probable que una imagen completa de la inmunidad contra el SARS-CoV-2 se extienda más allá de los anticuerpos. Otras células inmunes llamadas células T son importantes para la inmunidad a largo plazo, y los estudios sugieren que el SARS-CoV-2 también las está llamando a las armas. “Las personas equiparan los anticuerpos con la inmunidad, pero el sistema inmunitario es una máquina tan maravillosa”, explica Finzi. “Es mucho más complejo que solo los anticuerpos”.

Debido a que todavía no existe un marcador claro y medible en el cuerpo que se correlacione con la inmunidad a largo plazo, los investigadores deben reconstruir el mosaico de respuestas inmunes y compararlo con las respuestas a infecciones con otros virus para estimar cuán duradera podría ser la protección. Los estudios de otros coronavirus sugieren que la “inmunidad esterilizante”, que previene la infección, podría durar solo unos meses. Pero la inmunidad protectora, que puede prevenir o aliviar los síntomas, podría durar más que eso, advierte Shane Crotty, viróloga del Instituto de Inmunología La Jolla en California.

¿Ha desarrollado el virus alguna mutación preocupante?

Todos los virus mutan a medida que infectan a las personas, y el SARS-CoV-2 no es una excepción. Los epidemiólogos moleculares han utilizado estas mutaciones para rastrear la propagación global del virus. Pero los científicos también están buscando cambios que afecten sus propiedades, por ejemplo, haciendo que algunos linajes sean más o menos virulentos o transmisibles. “Es un virus nuevo; si se volvió más grave, eso es algo que desearía saber “, expresa David Robertson, virólogo de la Universidad de Glasgow, Reino Unido, cuyo equipo está catalogando mutaciones del SARS-CoV-2. Dichas mutaciones también tienen el potencial de disminuir la efectividad de las vacunas, al alterar la capacidad de los anticuerpos y las células T para reconocer el patógeno.

Pero la mayoría de las mutaciones no tendrán impacto, y elegir las preocupantes es un desafío. Las versiones del coronavirus identificadas al comienzo de los brotes en puntos calientes como Lombardía en Italia o en Madrid, por ejemplo, podrían parecer más letales que los encontrados en etapas posteriores o en otros lugares. Pero tales asociaciones son probablemente espurias, dice William Hanage, epidemiólogo de la Escuela de Salud Pública TH Chan de la Universidad de Harvard en Boston, Massachusetts: es más probable que los funcionarios de salud identifiquen casos graves en etapas tempranas e incontroladas de un brote. La amplia difusión de ciertas mutaciones también podría deberse a los “efectos fundadores”, en los que los linajes que surgen temprano en los centros de transmisión como Wuhan o el norte de Italia tienen una mutación que se transmite cuando se propagan brotes en otros lugares.

Los investigadores están debatiendo si la prevalencia generalizada de una mutación en la proteína espiga del virus es producto de un efecto fundador, o un ejemplo de un cambio consecuente en la biología del virus. La mutación parece haber surgido por primera vez alrededor de febrero en Europa, donde la mayoría de los virus circulantes ahora la portan, y ahora se encuentra en todas las regiones del mundo. Una serie de estudios previos a la impresión ha sugerido que esta mutación hace que el virus SARS-CoV-2 sea más infeccioso para las células cultivadas, pero no está claro cómo esta propiedad se traduce en infecciones en humanos.

¿Qué tan bien funcionará una vacuna?

Una vacuna efectiva podría ser la única forma de salir de la pandemia. Actualmente hay aproximadamente 200 en desarrollo en todo el mundo, con alrededor de 20 en ensayos clínicos. Los primeros ensayos de eficacia a gran escala para determinar si alguna vacuna funciona comenzarán en los próximos meses. Estos estudios compararán las tasas de infección por COVID-19 entre las personas que reciben una vacuna y las que reciben un placebo.

Pero ya hay pistas en los datos de estudios en animales y ensayos en humanos en etapas tempranas, principalmente pruebas de seguridad. Varios equipos han llevado a cabo “pruebas de desafío” en las que los animales que reciben una vacuna candidata están expuestos intencionalmente al SARS-CoV-2 para ver si puede prevenir la infección. Los estudios en monos macacos sugieren que las vacunas podrían hacer un buen trabajo para prevenir la infección pulmonar y la neumonía resultante, pero no para bloquear la infección en otras partes del cuerpo, como la nariz. Los monos que recibieron una vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford, Reino Unido, y luego fueron expuestos al virus tenían niveles de material genético viral en sus narices comparables a los niveles en animales no vacunados. Resultados como este aumentan la posibilidad de una vacuna COVID-19 que previene enfermedades graves, pero no la propagación del virus.

Los datos en humanos, aunque escasos, sugieren que las vacunas COVID-19 provocan que nuestros cuerpos produzcan potentes anticuerpos neutralizantes que pueden bloquear la infección del virus por las células. Lo que aún no está claro es si los niveles de estos anticuerpos son lo suficientemente altos como para detener nuevas infecciones o cuánto tiempo persisten estas moléculas en el cuerpo.

Con los gobiernos y la industria inyectando miles de millones en el desarrollo, prueba y fabricación de vacunas, según los científicos, una vacuna podría estar disponible en un tiempo récord, simplemente podría no ser completamente efectiva. “Podríamos tener vacunas en la clínica que son útiles en personas dentro de los 12 o 18 meses”, dijo Dave O’Connor, un virólogo de la Universidad de Wisconsin-Madison, a Nature en mayo. “Pero vamos a necesitar mejorarlas”.

¿Cuál es el origen del virus?

La mayoría de los investigadores están de acuerdo en que el coronavirus SARS-CoV-2 probablemente se originó en murciélagos, específicamente murciélagos de herradura. Este grupo alberga dos coronavirus estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2. Uno, llamado RATG13, se encontró en murciélagos de herradura intermedios (Rhinolophus affinis) en la provincia suroccidental china de Yunnan en 2013. Su genoma es 96% idéntico al del SARS-CoV-2. La siguiente coincidencia más cercana es RmYN02, un coronavirus encontrado en murciélagos de herradura malaya (Rhinolophus malayanus), que comparte el 93% de su secuencia genética con SARS-CoV-2.

Un análisis exhaustivo de más de 1,200 coronavirus muestreados de murciélagos en China también apunta a los murciélagos de herradura en Yunnan como el probable origen del nuevo coronavirus. Pero el estudio no excluye la posibilidad de que el virus provenga de murciélagos de herradura en países vecinos, incluidos Myanmar, Laos y Vietnam.

La diferencia del 4% entre los genomas de RATG13 y SARS-CoV-2 representa décadas de evolución. Los investigadores dicen que esto sugiere que el virus podría haber pasado a través de un huésped intermedio antes de propagarse a las personas, de la misma manera que se cree que el virus que causa el SRAS pasó de los murciélagos de herradura a las civetas antes de llegar a las personas. Algunos candidatos para este hospedador animal se presentaron al comienzo del brote, y varios grupos se centraron en los pangolines.

Los investigadores aislaron coronavirus de pangolines de Malasia (Manis javanica) confiscados durante las operaciones contra el contrabando en el sur de China. Estos virus comparten hasta el 92% de sus genomas con el nuevo coronavirus. Los estudios confirman que los pangolines pueden albergar coronavirus que comparten un ancestro común con el SARS-CoV-2, pero no prueban que el virus saltó de los pangolines a las personas.

Para rastrear inequívocamente el viaje del virus a las personas, los científicos necesitarían encontrar un animal que albergue una versión más del 99% similar al SARS-CoV-2, una perspectiva complicada por el hecho de que el virus se ha extendido tan ampliamente entre las personas que a su vez se lo pasaron a otros animales, como gatos, perros y visones de granja.

Zhang Zhigang, un microbiólogo evolutivo de la Universidad de Yunnan en Kunming, dice que los esfuerzos de grupos de investigación en China para aislar el virus del ganado y la vida silvestre, incluidas las civetas, han quedado al descubierto. Los grupos en el sudeste asiático también están buscando el coronavirus en muestras de tejido de murciélagos, pangolines y civetas.

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