Una investigación revela la biología compleja detrás de la pandemia de coronavirus

En 1912, los veterinarios alemanes se preguntaron sobre el caso de un gato febril con una barriga enormemente hinchada. Ahora se cree que ese es el primer ejemplo informado del poder debilitante de un coronavirus, según una investigación publicada en la revista científica Nature. Los veterinarios no lo sabían en ese momento, pero los coronavirus también estaban dando bronquitis a los pollos y a los cerdos una enfermedad intestinal que mató a casi todos los lechones de menos de dos semanas.

El vínculo entre estos patógenos permaneció oculto hasta la década de 1960, cuando los investigadores en el Reino Unido y los Estados Unidos aislaron dos virus con estructuras en forma de corona que causan resfriados comunes en los humanos. Los científicos pronto notaron que los virus identificados en animales enfermos tenían la misma estructura erizada, salpicada de protuberancias de proteínas puntiagudas. Bajo los microscopios electrónicos, estos virus se parecían a la corona solar, lo que llevó a los investigadores en 1968 a acuñar el término coronavirus para todo el grupo.

Era una familia de asesinos dinámicos: los coronavirus de los perros podían dañar a los gatos, el coronavirus del gato podría devastar los intestinos de los cerdos. Los investigadores pensaron que los coronavirus solo causaban síntomas leves en los humanos, hasta que el brote del síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) en 2003 reveló la facilidad con que estos virus versátiles podrían matar a las personas.

Ahora, a medida que aumenta la cifra de muertos por la pandemia de COVID-19, los investigadores se esfuerzan por descubrir lo más posible sobre la biología del último coronavirus, llamado SARS-CoV-2. Los científicos están aprendiendo que el virus ha desarrollado una serie de adaptaciones que lo hacen mucho más letal que los otros coronavirus que la humanidad ha conocido hasta ahora.

A diferencia de los parientes cercanos, el SARS-CoV-2 puede atacar fácilmente las células humanas en múltiples puntos, siendo los pulmones y la garganta los objetivos principales. Una vez dentro del cuerpo, el virus hace uso de un arsenal diverso de moléculas peligrosas. Y la evidencia genética sugiere que se ha estado ocultando en la naturaleza posiblemente durante décadas.

Sin embargo, hay muchas incógnitas cruciales sobre este virus, incluida la forma exacta en que mata, si evolucionará hacia algo más o menos letal y lo que puede revelar sobre el próximo brote de la familia de los coronavirus. “Habrá más”, asegura Andrew Rambaut, quien estudia la evolución viral en la Universidad de Edimburgo, Reino Unido.

Mala genética

De los virus que atacan a los humanos, los coronavirus son grandes. Con 125 nanómetros de diámetro, también son relativamente grandes para los virus que usan ARN para replicarse, el grupo que representa la mayoría de las enfermedades emergentes. Pero los coronavirus realmente se destacan por sus genomas. Con 30.000 bases genéticas, los coronavirus tienen los genomas más grandes de todos los virus de ARN. Sus genomas son más de tres veces más grandes que los del VIH y la hepatitis C, y más del doble de los de la gripe.

Los coronavirus también son uno de los pocos virus de ARN con un mecanismo de corrección genómica, que evita que el virus acumule mutaciones que podrían debilitarlo. Esa capacidad podría ser la razón por la cual los antivirales comunes como la ribavirina, que pueden frustrar virus como la hepatitis C, no han logrado someter al SARS-CoV-2. Las drogas debilitan los virus al inducir mutaciones. Pero en los coronavirus, el corrector de pruebas puede eliminar esos cambios.

Las mutaciones pueden tener sus ventajas para los virus. La influenza muta hasta tres veces más a menudo que los coronavirus, un ritmo que le permite evolucionar rápidamente y esquivar las vacunas. Pero los coronavirus tienen un truco especial que les da un dinamismo mortal: con frecuencia se recombinan, intercambiando fragmentos de su ARN con otros coronavirus. Por lo general, este es un intercambio sin sentido de partes similares entre virus similares. Pero cuando dos parientes lejanos del coronavirus terminan en la misma célula, la recombinación puede conducir a versiones formidables que infectan nuevos tipos de células y saltan a otras especies, dice Rambaut.

La recombinación ocurre a menudo en murciélagos, que transportan 61 virus que se sabe que infectan a los humanos; algunas especies albergan hasta 12. En la mayoría de los casos, los virus no dañan a los murciélagos, y hay varias teorías sobre por qué el sistema inmunológico de los murciélagos puede hacer frente a estos invasores. Un artículo publicado en febrero argumenta que las células murciélago infectadas por virus liberan rápidamente una señal que les permite albergar el virus sin matarlo.

Las estimaciones para el nacimiento del primer coronavirus varían ampliamente, desde hace 10.000 años hasta hace 300 millones de años. Los científicos ahora están al tanto de docenas de cepas, siete de las cuales infectan a los humanos. Entre los cuatro que causan resfriados comunes, dos (OC43 y HKU1) provienen de roedores y los otros dos (229E y NL63) de murciélagos. Los tres que causan enfermedades graves: SARS-CoV (la causa del SARS), síndrome respiratorio del Medio Oriente MERS-CoV y SARS-CoV-2, todos provienen de murciélagos. Pero los científicos piensan que generalmente hay un intermediario: un animal infectado por los murciélagos que transporta el virus a los humanos. Con el SARS, se cree que el intermediario son los gatos de civeta, que se venden en los mercados de animales vivos en China.

El origen del SARS-CoV-2 sigue siendo una pregunta abierta. El virus comparte el 96% de su material genético con un virus encontrado en un murciélago en una cueva en Yunnan, China, un argumento convincente de que proviene de los murciélagos, dicen los investigadores. Pero hay una diferencia crucial. Las proteínas de pico de los coronavirus tienen una unidad llamada dominio de unión al receptor, que es fundamental para su éxito al ingresar a las células humanas. El dominio de unión del SARS-CoV-2 es particularmente eficiente, y difiere en formas importantes del virus del murciélago de Yunnan, que parece no infectar a las personas.

Para complicar las cosas, un oso hormiguero escamoso llamado pangolín apareció con un coronavirus que tenía un dominio de unión al receptor casi idéntico a la versión humana. Pero el resto del coronavirus era solo 90% genéticamente similar, por lo que algunos investigadores sospechan que el pangolín no era el intermediario. El hecho de que tanto las mutaciones como las recombinaciones funcionen complica los esfuerzos para dibujar un árbol genealógico.

Pero los estudios publicados en los últimos meses, que aún no se han revisado por pares, sugieren que el SARS-CoV-2, o un antepasado muy similar, se ha escondido en algunos animales durante décadas. Según un artículo, el linaje de coronavirus que conduce al SARS-CoV-2 se separó hace más de 140 años del estrechamente relacionado que se ve hoy en los pangolines. Luego, en algún momento en los últimos 40–70 años, los ancestros del SARS-CoV-2 se separaron de la versión murciélago, que posteriormente perdió el dominio efectivo de unión al receptor que estaba presente en sus ancestros (y permanece en el SARS-CoV-2). Un estudio publicado el 21 de abril arrojó resultados muy similares utilizando un método de datación diferente.

Estos resultados sugieren una larga historia familiar, con muchas ramas de coronavirus en murciélagos y posiblemente pangolinas que llevan el mismo dominio de unión al receptor mortal que el SARS-CoV-2, incluidas algunas que podrían tener capacidades similares para causar una pandemia, dice Rasmus Nielsen, un biólogo evolutivo en la Universidad de California, Berkeley, y coautor del segundo estudio. “Existe la necesidad de una vigilancia continua y una mayor vigilancia hacia la aparición de nuevas cepas virales por transferencia zoonótica”, explica.

Dos puertas abiertas

Aunque los coronavirus humanos conocidos pueden infectar muchos tipos de células, todos causan principalmente infecciones respiratorias. La diferencia es que los cuatro que causan resfriados comunes atacan fácilmente el tracto respiratorio superior, mientras que MERS-CoV y SARS-CoV tienen más dificultades para mantenerse allí, pero tienen más éxito en infectar células en los pulmones.

El SARS-CoV-2, desafortunadamente, puede hacer ambas cosas de manera muy eficiente. Eso le da dos lugares para establecerse, dice Shu-Yuan Xiao, un patólogo de la Universidad de Chicago, Illinois. La tos de un vecino que envía diez partículas virales en su dirección podría ser suficiente para comenzar una infección en la garganta, pero los cilios similares a pelos descubrieron que es probable que hagan su trabajo y eliminen a los invasores. Si el vecino está más cerca y tose 100 partículas hacia una persona, el virus podría llegar hasta los pulmones, dice Xiao.

Estas capacidades variables podrían explicar por qué las personas con COVID-19 tienen experiencias tan diferentes. El virus puede comenzar en la garganta o la nariz, produciendo tos e interrumpiendo el gusto y el olfato, y luego terminar allí. O podría llegar hasta los pulmones y debilitar ese órgano. Stanley Perlman, inmunólogo de la Universidad de Iowa en la ciudad de Iowa, que estudia los coronavirus, no sabe cómo llega allí, si se mueve célula por célula o de alguna manera se lava.

Clemens-Martin Wendtner, médico especialista en enfermedades infecciosas en la Clínica Schwabing de Munich en Alemania, dice que podría ser un problema con el sistema inmunitario que permite que el virus se filtre a los pulmones. La mayoría de las personas infectadas crean anticuerpos neutralizantes que son diseñados por el sistema inmune para unirse con el virus y evitar que ingrese a la célula. Pero algunas personas parecen incapaces de hacerlas, asegura Wendtner. Esa podría ser la razón por la cual algunos se recuperan después de una semana de síntomas leves, mientras que otros sufren una enfermedad pulmonar de aparición tardía.

Pero el virus también puede pasar por alto las células de la garganta e ir directamente a los pulmones. Luego, los pacientes pueden contraer neumonía sin los síntomas leves habituales, como tos o fiebre leve que de otro modo sería lo primero, indica Wendtner. Tener estos dos puntos de infección significa que el SARS-CoV-2 puede mezclar la transmisibilidad de los coronavirus del resfriado común con la letalidad de MERS-CoV y SARS-CoV. “Es una combinación desafortunada y peligrosa de esta cepa de coronavirus”, dice.

La capacidad del virus para infectar y reproducirse activamente en el tracto respiratorio superior fue algo sorprendente, dado que su pariente genético cercano, SARS-CoV, carece de esa capacidad. El mes pasado, Wendtner publicó los resultados de experimentos en los que su equipo pudo cultivar virus de la garganta de nueve personas con COVID-19, demostrando que el virus se está reproduciendo activamente y es infeccioso allí. Eso explica una diferencia crucial entre los parientes cercanos. El SARS-CoV-2 puede arrojar partículas virales de la garganta a la saliva incluso antes de que comiencen los síntomas, y estos pueden pasar fácilmente de persona a persona. El SARS-CoV fue mucho menos efectivo para hacer ese salto, pasando solo cuando los síntomas estaban en toda regla, por lo que fue más fácil de contener.

Estas diferencias han llevado a cierta confusión sobre la letalidad del SARS-CoV-2. Algunos informes de expertos y medios lo describen como menos mortal que el SARS-CoV porque mata a aproximadamente el 1% de las personas que infecta, mientras que el SARS-CoV mató a aproximadamente diez veces esa tasa. Pero Perlman dice que esa es la forma incorrecta de verlo. El SARS-CoV-2 es mucho mejor para infectar a las personas, pero muchas de las infecciones no progresan a los pulmones. “Una vez que llega a los pulmones, probablemente sea igual de mortal”, dice.

Lo que hace cuando llega a los pulmones es similar en algunos aspectos a lo que hacen los virus respiratorios, aunque aún queda mucho por saber. Al igual que el SARS-CoV y la influenza, infecta y destruye los alvéolos, los pequeños sacos en los pulmones que transportan oxígeno al torrente sanguíneo. A medida que la barrera celular que divide estos sacos de los vasos sanguíneos se descompone, el líquido de los vasos se filtra, impidiendo que el oxígeno llegue a la sangre. Otras células, incluidos los glóbulos blancos, obstruyen aún más las vías respiratorias. Una respuesta inmune robusta aclarará todo esto en algunos pacientes, pero la reacción exagerada del sistema inmune puede empeorar el daño tisular. Si la inflamación y el daño tisular son demasiado graves, los pulmones nunca se recuperan y la persona muere o queda con los pulmones cicatrizados, sostiene Xiao. “Desde un punto de vista patológico, no vemos mucha singularidad aquí”.

Y al igual que con el SARS-CoV, el MERS-CoV y los coronavirus animales, el daño no se detiene con los pulmones. Una infección por SARS-CoV-2 puede desencadenar una respuesta inmune excesiva conocida como tormenta de citoquinas, que puede conducir a la insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. El virus también puede infectar los intestinos, el corazón, la sangre, los espermatozoides (al igual que MERS-CoV), el ojo y posiblemente el cerebro. El daño al riñón, el hígado y el bazo observado en personas con COVID-19 sugiere que el virus puede ser transportado en la sangre e infectar varios órganos o tejidos, explica Guan Wei-jie, neumólogo del Instituto de Salud Respiratoria de Guangzhou Medical de la Universidad de Guangzhou en China, una institución elogiada por su papel en la lucha contra el SARS y COVID-19. El virus podría infectar varios órganos o tejidos donde sea que llegue el suministro de sangre, dice Guan.

Pero aunque el material genético del virus está apareciendo en estos diversos tejidos, aún no está claro si el daño está siendo causado por el virus o por una tormenta de citoquinas, dice Wendtner. Y advierte: “Se están realizando autopsias en nuestro centro. Pronto vendrán más datos”.

Ya sea que infecte la garganta o los pulmones, el SARS-Cov-2 rompe la membrana protectora de las células huésped utilizando sus proteínas espigadas. Primero, el dominio de unión al receptor de la proteína se adhiere a un receptor llamado ACE2, que se encuentra en la superficie de la célula huésped. ACE2 se expresa en todo el cuerpo en el revestimiento de las arterias y venas que corren a través de todos los órganos, pero es particularmente denso en las células que recubren los alvéolos y el intestino delgado.

Aunque los mecanismos exactos siguen siendo desconocidos, la evidencia sugiere que después de que el virus se adhiere a sí mismo, la célula huésped corta la proteína espiga en uno de sus ‘sitios de escisión’ dedicados, exponiendo péptidos de fusión, pequeñas cadenas de aminoácidos que ayudan a abrir la membrana de célula huésped para que la membrana del virus pueda fusionarse con ella. Una vez que el material genético del invasor ingresa a la célula, el virus se apodera de la maquinaria molecular del huésped para producir nuevas partículas virales. Entonces, esa progenie sale de la célula para ir e infectar a otros.

Fin del juego

Algunos investigadores esperan que el virus se debilite con el tiempo a través de una serie de mutaciones que lo adaptan para persistir en los humanos. Según esta lógica, sería menos mortal y tendría más posibilidades de propagarse. Pero los investigadores aún no han encontrado ningún signo de tal debilitamiento, probablemente debido al eficiente mecanismo de reparación genética del virus. “El genoma del virus COVID-19 es muy estable, y no veo ningún cambio de patogenicidad causado por la mutación del virus”, expone Guo Deyin, quien investiga los coronavirus en la Universidad Sun Yat-sen de Guangzhou.

Rambaut, también, duda de que el virus se vuelva más leve con el tiempo y ahorre a su huésped. “No funciona de esa manera”, dice. “Siempre que pueda infectar con éxito nuevas células, reproducirse y transmitir a otras nuevas, no importa si daña al huésped”.

Pero otros piensan que existe la posibilidad de un mejor resultado. Para Klaus Stöhr, quien dirigió la división de investigación y epidemiología del SARS de la Organización Mundial de la Salud, podría dar a las personas anticuerpos que ofrecerán al menos una protección parcial. Stöhr dice que la inmunidad no será perfecta: las personas que se reinfectan aún desarrollarán síntomas menores, como lo hacen ahora a partir del resfriado común, y habrá ejemplos raros de enfermedades graves. Pero para él, el mecanismo de corrección de pruebas del virus significa que no mutará rápidamente, y las personas infectadas conservarán una protección sólida.

“Con mucho, el escenario más probable es que el virus continuará propagándose e infectando a la mayoría de la población mundial en un período de tiempo relativamente corto”, dice Stöhr. “Después, el virus continuará propagándose en la población humana, probablemente para siempre”. Para el especialista, al igual que los cuatro coronavirus humanos generalmente leves, el SARS-CoV-2 circularía constantemente y causaría principalmente infecciones leves del tracto respiratorio superior. Por esa razón, agrega, las vacunas no serán necesarias.

Algunos estudios previos apoyan este argumento. Uno mostró que cuando las personas fueron inoculadas con el coronavirus 229E de resfriado común, sus niveles de anticuerpos alcanzaron su punto máximo dos semanas después y solo aumentaron ligeramente después de un año. Eso no evitó las infecciones un año después, pero las infecciones posteriores provocaron pocos síntomas, si es que los hubo, y un período más corto de transmisión viral.

El coronavirus OC43 ofrece un modelo de hacia dónde podría llegar esta pandemia. Ese virus también da a los humanos resfriados comunes, pero la investigación genética de la Universidad de Lovaina en Bélgica sugiere que OC43 podría haber sido un asesino en los últimos 11 años. Ese estudio indica que OC43 se extendió a los humanos alrededor de 1890 de las vacas, que lo obtuvieron de los ratones. Los científicos sugieren que OC43 fue responsable de una pandemia que mató a más de un millón de personas en todo el mundo en 1889-1890, un brote previamente atribuido a la influenza. Hoy, OC43 continúa circulando ampliamente y podría ser que la exposición continua al virus mantiene a la gran mayoría de las personas inmunes a él.

Pero incluso si ese proceso hizo que OC43 fuera menos mortal, aún no está claro si sucedería algo similar con el SARS-CoV-2. Un estudio en monos mostró que retuvieron anticuerpos contra el SARS-CoV-2, pero los investigadores solo informaron los primeros 28 días después de la infección, por lo que no está claro cuánto tiempo duró la inmunidad. Las concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV también disminuyeron significativamente durante un período de dos a tres años. No se ha probado si esos niveles bajos serían suficientes para prevenir la infección o reducir la gravedad. Los gatos, las vacas, los perros y las gallinas no parecen ser inmunes a los coronavirus a veces mortales que los infectan, lo que deja a los veterinarios a lo largo de los años para buscar vacunas.

A pesar de todas las preguntas sobre si las personas conservan alguna inmunidad al SARS-CoV-2, algunos países están promoviendo la idea de dar a los sobrevivientes “pasaportes de inmunidad” para que puedan salir sin temor a infectarse o infectar a otros.

Muchos científicos se reservan el juicio sobre si los coronavirus alguna vez fueron tan virulentos como el SARS-CoV-2. "A la gente le gusta pensar que “los otros coronavirus fueron terribles y se volvieron leves”, dice Perlman. “Esa es una forma optimista de pensar sobre lo que está sucediendo ahora, pero no tenemos evidencia”.

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