O glioblastoma é o mais comum e letal dos tumores cerebrais malignos. O tratamento padrão inclui os três eixos terapêuticos atuais: ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia com temozolomida.
No entanto, apesar da potência do tratamento, a sobrevida mediana não excede 15 meses e apenas 10% dos pacientes sobrevivem além de 5 anos após o diagnóstico.
A eficácia dos tratamentos é limitada devido à capacidade das células tumorais de invadir e infiltrar o tecido saudável ao seu redor, juntamente com sua resistência à radioquimioterapia. Nesse sentido, o manejo terapêutico atual do glioblastoma é meramente uma barreira efêmera para a inevitável recaída tumoral.
Essas limitações levaram à busca de novas abordagens terapêuticas, baseadas principalmente na identificação de fármacos mais eficazes na erradicação de células tumorais.
A resistência à morte celular é uma das características das células tumorais e uma das principais razões para a recorrência. De fato, a principal causa da falha da quimioterapia é a falha na ativação da morte celular.
A morte celular pode ocorrer a partir da ativação de diferentes vias intracelulares. Uma célula que não funciona adequadamente deve ser inexoravelmente eliminada para garantir o bom funcionamento do tecido ou órgão do qual faz parte. Portanto, não é surpreendente que existam diferentes alternativas intracelulares para esse fim. O ambiente e o contexto interno da célula desempenham um papel central na ativação de um determinado mecanismo ou sub-rotina de morte celular.
O objetivo final do tratamento antitumoral é eliminar a célula maligna, independentemente da sub-rotina de morte celular ativada. No entanto, o conhecimento básico nos mostrou que as vias intracelulares ativadas serão decisivas, não para a eliminação da célula per se, mas na comunicação intercelular entre a célula moribunda e seus vizinhos. Esse diálogo pode ser fundamental na progressão do próprio tumor.
A este respeito, e a título de exemplo, um contexto extracelular pró-inflamatório é frequentemente associado ao aumento da agressividade do glioblastoma. A única sub-rotina de morte celular que não causa inflamação é a apoptose.
Pelo contrário, a morte ou necrose celular necrótica gera um ambiente altamente inflamatório. As células de glioblastoma são caracterizadas por um processo de morte celular mais próximo da necrose do que da apoptose quando expostas a diferentes desafios pró-apoptóticos.
Dificuldades na eliminação de células tumorais de glioblastoma
A apoptose é caracterizada pela ativação de uma série de proteínas chamadas caspases. Eles fragmentam outras proteínas dentro das células, desmontando de forma ordenada a maquinaria celular essencial para a vida.
Um dos pontos-chave durante a apoptose é a quebra do DNA e do núcleo celular, que marca o ponto de não retorno da morte celular. Para isso, as caspases ativam uma proteína que cliva o DNA (uma endonuclease), conhecida como DFF40/CAD.
Essa proteína é responsável por dois processos biológicos que diferenciam a apoptose de outras mortes celulares: um tipo de degradação específica do DNA e a fragmentação do núcleo celular.
Em sua forma inativa, está localizada no citoplasma celular. Essa localização é crucial para que seja ativada por caspases, após o que é direcionada ao núcleo para fragmentar o DNA.
O glioblastoma tem duas irregularidades que dificultam que as caspases ativem a proteína acima mencionada: primeiro, baixos níveis de expressão dessa endonuclease em relação a outros tumores; e segundo, uma localização incomum dessa proteína no núcleo celular.
Ambas as características se somam impedindo o desmantelamento do núcleo celular e de seus componentes. Esse cenário dificulta que a célula tumoral moribunda exceda o limiar do ponto sem retorno que a apoptose proporcionaria.
Drogas que fragmentam o núcleo das células tumorais: gossipol
Incentivados pelo fato de que essas células tumorais continuam expressando DFF40/CAD, iniciamos a busca por fármacos capazes de ativar essa proteína e promover a fragmentação do núcleo celular.
Entre os medicamentos testados, o gossipol nos deu os melhores resultados. Gossypol é um composto extraído da planta do algodão, do gênero Gossypium. Foi isolado pela primeira vez no final do século 19 como um pigmento amarelo altamente fotossensível.
É também um subproduto detectado no óleo extraído da semente da planta do algodão, para uso alimentar. Seu consumo foi associado à diminuição da fertilidade masculina, despertando o interesse da comunidade científica.
Apesar de seu potencial como contraceptivo masculino, o gossipol nunca chegou ao mercado como tal. Atualmente, é uma droga experimental amplamente estudada por suas propriedades antitumorais. Nosso laboratório mostrou que, em altas concentrações, o gossipol promove a fragmentação nuclear das células de glioblastoma, forçando-as a cruzar o ponto sem retorno na morte celular.
Gossypol é o primeiro elo na descoberta de novos medicamentos úteis na terapia do glioblastoma. Agora sabemos que as limitações desse tipo de tumor na ativação da apoptose além do ponto sem retorno podem ser superadas com o uso do medicamento apropriado.
Assim, uma nova linha de pesquisa é aberta para desenvolver novos tratamentos e estratégias mais eficazes para esse tipo de câncer, que atualmente é incurável.
Esperamos que nos próximos anos apareçam novos medicamentos com função semelhante ao gossipol que nos permitam enfrentar os desafios terapêuticos colocados pelo glioblastoma e, confiemos, outros tumores agressivos.
Artigo publicado originalmente em The Conversation - Por Judit Ribas Fortuny, Professor Associado de Farmacologia, Universidade de Lleida; Jordi Bruna Escuer, Coordenador da Unidade de Neuro-Oncologia, Bellvitge-ICO University Hospital L'Hoapitalet, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL); e Victor José Yuste Mateos, Professor Catedrático da Universidade de Bioquímica e Biologia Molecular, Universitat Autònoma de Barcelona.
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