Um novo estudo em animais fornece informações importantes sobre como a doença COVID-19 causada pelo coronavírus SARS-CoV-2 pode causar dor a longo prazo.
A explicação, segundo o estudo, é que a infecção deixa em uma estrutura transmissora da dor uma assinatura de expressão gênica associada a ela e que permanece mesmo após a eliminação do vírus. As novas descobertas também apontam para uma possível terapia para a dor relacionada ao COVID.
“Um número significativo de pessoas que sofrem de COVID prolongado apresenta anormalidades sensoriais, incluindo várias formas de dor. Para investigar isso, usamos o sequenciamento de RNA para obter um instantâneo das alterações bioquímicas que o SARS-CoV-2 causa em uma estrutura transmissora de dor chamada gânglio da raiz dorsal”, explicou Randal Alex Serafini, da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai na cidade de Nova York.
A equipe usou o sequenciamento de RNA para obter um instantâneo das alterações bioquímicas que o SARS-CoV-2 desencadeia nos gânglios da raiz dorsal, que é uma estrutura transmissora de dor. Usando um modelo de hamster de infecção por SARS-CoV-2, os pesquisadores descobriram que a infecção deixou uma assinatura de expressão gênica nos gânglios da raiz dorsal que permaneceu mesmo depois que o vírus foi eliminado. A assinatura correspondia aos padrões de expressão gênica observados na dor causada por outras condições.
O estudo também mostra que o SARS-CoV-2 causa efeitos a longo prazo no corpo “de maneiras drasticamente novas, sublinhando ainda mais por que as pessoas devem evitar ser infectadas”. Os experimentos incluíram um modelo de hamster de infecção intranasal por COVID-19, que reflete fielmente os sintomas experimentados pelas pessoas. Os pesquisadores observaram que os hamsters apresentaram uma leve hipersensibilidade ao toque no início da infecção, que piorou com o tempo, até 30 dias.
Em contraste com o SARS-CoV-2, a influenza A causou uma hipersensibilidade precoce que foi mais grave, mas desapareceu dentro de quatro dias após a infecção. A análise dos padrões de expressão gênica nos gânglios da raiz dorsal revelou que o coronavírus causou uma mudança mais proeminente nos níveis de expressão dos genes envolvidos nos processos de sinalização específicos de neurônios em comparação com a influenza. Outros experimentos mostraram que, quatro semanas após a recuperação da infecção viral, hamsters infectados com influenza não apresentavam sinais de hipersensibilidade a longo prazo, enquanto aqueles com SARS-CoV-2 mostraram hipersensibilidade agravada, refletindo dor crônica. Os animais que se recuperaram da COVID-19 tinham assinaturas de expressão gênica semelhantes às observadas nos gânglios da raiz dorsal de camundongos afetados por dor induzida por inflamação ou lesão nervosa.
Para aprofundar a maquinaria molecular associada à sensibilidade alterada em hamsters infectados com SARS-CoV-2, os pesquisadores aplicaram a análise de bioinformática aos dados de expressão gênica que obtiveram. A análise previu que o SARS-CoV-2 reduz a atividade de vários reguladores da dor previamente identificados e de uma proteína chamada fator de ligação 3 do intensificador de interleucina (ILF3). Essa regulação negativa ocorre em momentos em que os comportamentos de dor em hamsters infectados com SARS-CoV-2 eram muito leves, apesar da forte inflamação sistêmica. Por outro lado, a hipersensibilidade induzida pela influenza A era grave na época.
A ILF3 ainda não foi estudada no contexto da dor, mas é um potente regulador do câncer, dizem os pesquisadores, que levantaram a hipótese de que imitar os efeitos agudos da ILF3 poderia servir como uma nova estratégia de controle da dor. Para verificar essa previsão, eles administraram um medicamento anticâncer clinicamente comprovado que inibe a atividade da ILF3 e descobriram que era de fato “muito eficaz” no tratamento da dor em um modelo de inflamação localizada em camundongos.
“Acreditamos que os candidatos terapêuticos derivados de nossos dados de expressão gênica, como inibidores de ILF3, podem ter como alvo mecanismos de dor específicos para pacientes com COVID-19 e persistentes. Curiosamente, vimos que algumas proteínas associadas ao câncer surgiram como alvos pretendidos para a dor, o que é empolgante porque muitos medicamentos já foram desenvolvidos para agir contra algumas dessas proteínas e foram testados clinicamente. Se pudermos reutilizar esses medicamentos, isso pode reduzir drasticamente o tempo para o desenvolvimento terapêutico”, disse Serafini, que apresentará a nova pesquisa na reunião anual da Sociedade Americana de Farmacologia Experimental e Terapêutica durante a reunião de Biologia Experimental (EB) de 2022, que será realizada a partir de De 2 a 5 de abril, na Filadélfia.
“Nossas descobertas podem levar a novas terapias para pacientes que sofrem de COVID agudo e prolongado, bem como outras condições de dor. Nosso estudo também mostra que o SARS-CoV-2 causa efeitos a longo prazo no corpo de maneiras drasticamente novas, sublinhando ainda mais por que as pessoas devem tentar evitar serem infectadas”, concluiu o especialista.
Esta pesquisa foi liderada por Alex Serafini e Justin Frere, candidatos a MD/PhD da Icahn School of Medicine no Monte Sinai. Serafini é estudante da Venetia Zachariou, PhD, professor de neurociência no Monte Sinai e Frere é aluno de Benjamin TenoEver, PhD, professor de microbiologia na Universidade de Nova York.
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