A obesidade reconfigura o sistema imunológico e pode causar resistência a tratamentos médicos

A obesidade é uma doença complexa. Não é apenas um problema estético por ter uma quantidade excessiva de gordura corporal. Também é um problema médico abrangente porque aumenta o risco de doenças cardíacas, diabetes, pressão alta e certos tipos de câncer. Além disso, a obesidade reconfigura o sistema imunológico.

Agora, um novo estudo realizado nos Estados Unidos sugere que os efeitos da obesidade podem ser tão profundos que podem até fazer com que um medicamento destinado a tratar uma doença inflamatória comum se torne um medicamento que faz coisas piores.

Observou-se que quando camundongos com dermatite atópica, que é um tipo comum de inflamação alérgica da pele, são tratados com medicamentos direcionados ao sistema imunológico, sua pele espessa e irritada geralmente cura rapidamente. Mas se o mesmo tratamento for aplicado a camundongos obesos, a pele piora. Isso ocorre porque a obesidade modifica a base molecular da inflamação alérgica, tanto em camundongos quanto humanos.

O novo estudo é uma colaboração entre pesquisadores dos Institutos Gladstone, do Instituto Salk de Estudos Biológicos e da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF). Seus resultados, publicados na revista Nature, lançam luz sobre como a obesidade pode modificar o sistema imunológico e, potencialmente, sobre como os médicos poderiam tratar melhor alergias e asma em pessoas com obesidade.

“Vivemos em uma época em que a taxa de obesidade está aumentando em todo o mundo”, disse o Dr. Alex Marson, diretor do Instituto Gladstone de Imunologia Genômica-UCSF e principal autor do estudo. “Mudanças na dieta e na composição corporal podem afetar o sistema imunológico, então precisamos pensar em como as doenças envolvendo o sistema imunológico podem diferir entre os indivíduos”, disse.

A América é o continente com maior prevalência de sobrepeso e obesidade segundo a Organização Mundial da Saúde, com 62,5% dos adultos com sobrepeso ou obesidade (64,1% dos homens e 60,9% das mulheres). Se a obesidade for examinada isoladamente, estima-se que ela afete 28% da população adulta (26% dos homens e 31% das mulheres).

A epidemia não é estranha para crianças e adolescentes. Na faixa etária de 5 a 19 anos, 33,6% das crianças e adolescentes estão com sobrepeso ou obesidade e 7,3% das crianças menores de cinco anos, de acordo com as últimas estimativas da UNICEF, OMS e Banco Mundial.

Em relação ao novo estudo, o Dr. Ronald Evans, principal autor do estudo e diretor do Laboratório de Expressão Gênica Salk e da Cátedra March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento da Salk, disse: “Nossas descobertas demonstram como as diferenças em nossos estados metabólicos individuais podem ter grande impacto sobre inflamação e como os medicamentos disponíveis podem ser capazes de melhorar os resultados de saúde.”

Anteriormente, um estudo recente estimou que quase metade dos adultos dos EUA serão classificados como obesos até 2030. Os pesquisadores também sabem que a obesidade, às vezes classificada como um estado inflamatório crônico, altera o sistema imunológico de várias maneiras.

Os médicos relataram que as pessoas com obesidade muitas vezes parecem ter diferentes cursos de doença - de infecções e alergias a câncer - e respondem de forma diferente a alguns tratamentos.

Durante seus estudos de pós-graduação em Salk e suas pesquisas subsequentes no laboratório de Marson, o Dr. Sagar Bapat - atualmente patologista e professor da UCSF - queria saber, em nível molecular, como a obesidade afetava a dermatite atópica. Ele descobriu que quando os ratos se tornaram obesos através de uma dieta rica em gordura antes da indução da dermatite, eles desenvolveram uma doença mais grave do que os animais magros. Para entender o porquê, ele e seus colegas analisaram as células e moléculas imunológicas que estavam ativas em cada grupo de camundongos.

“O que esperávamos ver em camundongos obesos era simplesmente um grau mais alto do mesmo tipo de inflamação”, disse Bapat. Mas isso não aconteceu. “Vimos um tipo completamente diferente de inflamação”, disse.

As células T auxiliares no corpo, que ajudam a proteger contra infecções, mas também se tornam hiperativas em doenças autoimunes ou alergias, podem ser agrupadas em três classes: são células TH1, TH2 e TH17. Os cientistas consideraram a dermatite atópica uma doença TH2. Isso significa que as células TH2 são as que causam inflamação da pele.

Em camundongos finos com dermatite atópica, Bapat e colegas descobriram que as células TH2 estavam ativas. No entanto, em camundongos obesos com a mesma condição, as células TH17 foram ativadas. No nível molecular, essa diferença significava que a dermatite atópica era completamente diferente em camundongos obesos, e surgiu a questão de saber se os medicamentos que atuam em animais magros também seriam eficazes em animais obesos.

Nos últimos anos, os cientistas desenvolveram medicamentos destinados a tratar a dermatite atópica, tamponando a resposta das células TH2. Quando Bapat e seus colegas trataram camundongos obesos com uma dessas drogas, ele não apenas não aliviou a dermatite atópica, mas piorou significativamente a doença.

“O tratamento se tornou um antitratamento sólido”, disse Bapat. “Isso sugere que pode haver gêmeos idênticos que chegam ao hospital com a mesma doença, mas se um é obeso e o outro é magro, o mesmo medicamento pode não funcionar em ambos”, acrescentou.

Os pesquisadores suspeitaram que a disfunção de uma proteína chamada PPAR-gama pode estar mediando a ligação entre obesidade e inflamação. Em 1995, Evans e sua equipe descobriram que o PPAR-gamma era um regulador mestre das células de gordura e um alvo de um medicamento aprovado para diabetes.

Quando os cientistas trataram camundongos obesos com dermatite atópica com um desses medicamentos ativadores de PPAR-gama, chamado rosiglitazona, a pele dos animais melhorou e o perfil molecular de sua doença mudou novamente de TH17 para TH2 inflamação.

Além disso, os medicamentos voltados para a inflamação do TH2 eram então, quase como em camundongos magros, capazes de melhorar a dermatite atópica em animais obesos. “Essencialmente, nós imunologicamente “desengorduramos” camundongos obesos sem alterar o peso corporal”, diz Bapat.

A equipe também analisou dados de pacientes humanos com doenças alérgicas, incluindo 59 pacientes com dermatite atópica, bem como centenas de pessoas com asma (outra condição que envolve de forma semelhante uma reação do sistema imunológico) inscritos em um grande estudo longitudinal existente. Eles descobriram que pessoas obesas eram mais propensas a ter sinais de inflamação TH17 ou diminuir os sinais da inflamação TH2 esperada.

Embora sejam necessários mais estudos em humanos, os dados sugerem que, tanto em humanos quanto em camundongos, a obesidade causa uma alteração na inflamação que tem consequências para a patologia da doença alérgica e a eficácia das terapias imunológicas que visam a inflamação associada ao TH2.

“O que gostaríamos de saber mais agora é como exatamente a mudança das células T ocorre”, admitiu o principal autor Ye Zheng, professor associado do Centro NOMIS de Imunobiologia e Patogênese Microbiana em Salk. “Aqui estão mais detalhes a serem descobertos que poderiam ser relevantes para uma série de doenças relacionadas a alergias e asma”, disse ele.

No entanto, o novo estudo já aponta para a utilidade de combinar a terapia voltada para a inflamação do TH2 com um medicamento PPAR-gama, como a rosiglitazona, para tratar pacientes obesos com dermatite atópica.

“Este é um caso em que nossa descoberta científica poderia ter uma aplicação muito segura e rápida à terapia em pessoas”, comentou Evans. “Nossos achados pré-clínicos sugerem que esses medicamentos, já aprovados pela FDA, podem ter um benefício único de co-tratamento em certos pacientes”, ressaltou.

Consultada pela Infobae, a nutricionista universitária e professora Rosa Labanca, da Sociedade Argentina de Obesidade, comentou: “As pessoas com obesidade têm uma mudança na imunidade e isso faz com que reajam exageradamente a situações triviais. É uma condição com forte impacto pró-inflamatório: exagera os sintomas e promove perda de qualidade de vida e aumento das intervenções médicas. Por exemplo, reações alérgicas na pele, osteoartrite ou problemas intestinais. Existe uma desregulação imunológica e isso exacerba os sintomas alérgicos neste caso que são observados no estudo.”

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