Por qué estaría cerca la cura de una rara enfermedad que provoca el envejecimiento prematuro en los niños

Es probable que en poco tiempo tengamos una cura para la progeria, una enfermedad bastante rara. La enfermedad acelera el envejecimiento en los niños y acorta su vida de manera drástica. Pero, hasta hace poco, no había una vía hacia un tratamiento altamente eficaz.

Ahora, un pequeño grupo de académicos y científicos gubernamentales, entre los que se encuentra Francis Collins, exdirector de los Institutos Nacionales de Salud, trabaja sin esperar beneficios económicos para detener la progeria con una innovadora técnica de edición genética.

Los investigadores afirman que este método también podría ayudar a tratar otras enfermedades genéticas raras que no tienen tratamiento ni cura y que, como la progeria, han despertado muy poco interés entre las empresas farmacéuticas.

Tras un cuarto de siglo de investigación, el grupo se acercó a las farmacéuticas y planea solicitar la aprobación de las autoridades reguladoras para realizar un ensayo clínico sobre la edición genética de la progeria.

Según Kiran Musunuru, un investigador de la edición genética de la Universidad de Pensilvania que también es asesor de una empresa de edición genética, el proyecto “tiene méritos, pero también riesgos” y advirtió que, aunque la edición funcionó bien en ratones, no hay garantías de que funcione en pacientes humanos.

Collins empezó a interesarse por la progeria en 1982, cuando estudiaba genética médica en la Universidad de Yale, casi tres décadas antes de ser nombrado director de los Institutos Nacionales de Salud. Un día vio a una nueva paciente, Meg Casey. Medía menos de metro y medio, usaba una peluca porque no tenía pelo y tenía las arrugas de una mujer mayor. Apenas tenía 20 años. Sufría progeria.

Collins se sintió conmovido y triste. No se sabía casi nada de la enfermedad, que afecta a una de cada dieciocho a veinte millones de personas. Según la Fundación para la Investigación de la Progeria, solo hay dieciocho pacientes vivos conocidos en Estados Unidos. Mientras que Casey y otros han sobrevivido hasta los 20 años, las personas que padecen la enfermedad suelen vivir hasta los 14 o 15 años, y muchas de ellas mueren de infartos o derrames cerebrales.

“Pensé: ‘Dios, alguien debería trabajar en esto’”, recordó Collins. “Luego me dediqué a otras cosas”. Diecinueve años después, Collins, quien entonces dirigía un proyecto federal para hacer un mapa del genoma humano, estaba en una fiesta cuando se le acercó Scott Berns, médico de urgencias pediátricas. Le comentó a Collins que su hijo pequeño, Sam, tenía una enfermedad mortal.

”No sé si has oído hablar de ella”, dijo Berns. “Se llama progeria”.

"Sí sé un poco al respecto", contestó Collins.

Collins invitó a Berns, a su esposa, Leslie Gordon, residente de pediatría, y a Sam, su hijo de 4 años, a su casa. Collins habló con los padres de Sam sobre la enfermedad y jugó al frisbi con el niño. Sam vivió hasta los 17 años.

Gordon le dijo a Collins que no se hacía ilusiones: la enfermedad era una curiosidad, pero no una prioridad de investigación debido a su rareza. Así que ella, Berns y su hermana Audrey, abogada, crearon la Fundación de Investigación de la Progeria para apoyar estudios prometedores.

"No había nada más", dijo Gordon.

Collins se sintió inspirado. Aunque administraba los Institutos Nacionales de Salud, también tenía un pequeño laboratorio y estaba en libertad de estudiar lo que quisiera. Decidió estudiar la progeria.

La parte fácil

Collins comenzó por asignarle una tarea a una nueva becaria posdoctoral de su laboratorio: encontrar la causa de la progeria.

"Vamos a darle un año", le dijo a la becaria.

Resultó que esa fue la parte fácil. A Maria Eriksson, la becaria, le tomó unos meses. Una sola letra entre la cadena de 3000 millones de letras individuales (G, A, C y T) que componen el ADN humano. En un punto concreto de un gen conocido como lamina A (LMNA), una de esas letras se sustituye por otra. El resultado es la producción de una proteína tóxica, la progerina, que altera el andamiaje que mantiene el núcleo de una célula en su forma adecuada.

El siguiente paso en la investigación fue introducir la mutación del gen LMNA en ratones. Al igual que en los humanos, los animales envejecían rápidamente, desarrollaban cardiopatías, tenían la piel arrugada y perdían el pelo. Y murieron jóvenes.

Pero no fue sino hasta la aparición de CRISPR, una tecnología de corte del ADN, en 2012, cuando el pequeño grupo de investigación pensó que podría idearse un nuevo y audaz tratamiento. CRISPR puede cortar el ADN y desactivar un gen. Sin embargo, eso distaba mucho de ser lo ideal: lo que realmente se necesitaba era algo que pudiera reparar un gen.

La solución surgió en 2017 en el laboratorio de David Liu, un profesor de Harvard que es director del Instituto Merkin de Tecnologías Transformadoras de la Salud. Su grupo inventó un sistema de edición genética que actúa como un lápiz en el lugar de una mutación y utiliza una enzima para borrar una de las letras del ADN la adenina, o A, y escribir una guanina, o G. Eso es exactamente lo que se necesita para corregir la mutación de la progeria.

Esa enzima editora de genes nunca se ha visto en la naturaleza. Nicole Gaudelli, que en aquel momento era investigadora posdoctoral en el laboratorio de Liu, logró producir una con un experimento de supervivencia del más fuerte: Gaudelli obligó a las bacterias a fabricar la enzima o morir (Liu es cofundador de varias empresas de edición genética destinadas a tratar enfermedades más comunes).

Liu llamó al sistema inventado por su grupo “edición de bases” porque edita de manera directa las letras, o las bases, que conforman el ADN.

En 2018, Liu fue invitado a dar un seminario en los Institutos Nacionales de Salud. Sabía que Collins estaría entre el público, así que añadió unas diapositivas sobre células de edición de bases de pacientes con progeria.

Collins estaba fascinado. Llamó a Gordon para contarle lo que había escuchado.

"Fue como un relámpago", comentó Gordon.

Por fin estaban ante una esperanza real.

Collins recordó haber pensado: "Por Dios, hagámoslo".

La parte difícil

Los investigadores de los institutos primero trataron de mejorar la salud de los ratones con progeria. Empezaron con una única infusión tentativa del editor de bases.

Los resultados, documentados en un artículo de 2021, superaron con creces sus expectativas reservadas. Se revirtió casi todo el daño a las grandes arterias del corazón, un sello distintivo de la enfermedad. Los ratones parecían sanos. Conservaron el pelo. Y vivieron hasta el inicio de la vejez en ratones (alrededor de 510 días) en lugar de morir a los 215 días con progeria.

Para agilizar la fabricación y minimizar los posibles efectos secundarios del método de administración, el grupo de Liu tuvo que reducir el tamaño del editor genético, que era demasiado grande para ser administrado a las células en un único portador molecular. Se trataba de una tarea difícil, ya que ni siquiera el sistema original de tijeras CRISPR de corte de ADN de la naturaleza cabe en un único mecanismo de administración de este tipo.

Una vez que lograron reducir el tamaño, los investigadores tuvieron que probar la nueva enzima editora de genes en ratones y comprobar si la edición seguía funcionando. Y así fue.

Ahora, están realizando un experimento más largo para ver si los ratones llegan a viejos. Mientras esperan, los investigadores están tratando de identificar los siguientes pasos para usar las innovaciones para curar a los niños con progeria. El equipo se reúne por Zoom todos los lunes a las 4 de la tarde. Su objetivo es obtener el permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos para iniciar un ensayo clínico.

¿Y si funciona? ¿Si la edición de bases de la progeria ayuda a mostrar el camino para tratar miles de enfermedades genéticas más?

"Pues, ¡qué maravilla!", dijo Collins.

*Gina Kolata - ©The New York Times