La FDA advirtió que un medicamento para el asma podía provocar desesperanza

A principios de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) respondió a décadas de preocupaciones cada vez mayores sobre un medicamento que solía recetarse para el asma y las alergias mediante el despliegue de una de sus herramientas más potentes: una fuerte advertencia en la etiqueta del fármaco de que este podía provocar agresividad, agitación e incluso pensamientos suicidas.

La etiqueta de la agencia, dirigida principalmente a los médicos, debía alertar sobre Singulair, un medicamento de 25 años de antigüedad también conocido por su nombre genérico, montelukast. Pero apenas hizo mella en su uso: en 2022, el fármaco se seguía recetando a 12 millones de personas en Estados Unidos.

Los niños son los más expuestos a los efectos nocivos del fármaco y, aunque su uso por menores disminuyó, 1,6 millones de ellos seguían tomándolo, incluido el hijo de Nicole Sims, quien no tenía ni idea de por qué, a los 6 años, su hijo empezó a tener pesadillas y alucinaciones en las que veía una mujer en la ventana. Cuando le dijo que quería morir, Sims, desesperada, buscó respuestas en internet.

Fue entonces cuando se enteró de la advertencia de la FDA. También encontró un grupo de apoyo para personas que habían experimentado los efectos secundarios del medicamento en Facebook, que contaba con 20.000 miembros. Los miembros del grupo relataban, con la ayuda de compañeros y no de sus médicos, la angustiosa experiencia que vincularon al fármaco.

"Esta es una crisis de salud mental que nadie reconoce", comentó Anna Maria Rosenberg, administradora del grupo.

La gestión del Singulair por parte de la FDA es un ejemplo de las lagunas sistémicas en las medidas que la agencia toma para abordar los efectos secundarios de medicamentos aprobados hace mucho tiempo, así como a las advertencias al público en general y los médicos cuando surgen problemas serios. La agencia había señalado a los grupos de médicos de la etiqueta de advertencia de 2020, conocida como "advertencia en caja", pero no había exigido que se informara a los médicos sobre los efectos secundarios del fármaco.

En 1998, los reguladores federales desestimaron al principio las pruebas que surgieron durante el proceso de aprobación sobre el potencial del fármaco para afectar al cerebro y no revisaron su evaluación sino hasta dos décadas después. La FDA tardó en alertar al público cuando aparecieron informes de problemas psiquiátricos, lo que puso de manifiesto las deficiencias de un sistema de control de fármacos que hace recaer en los fabricantes la responsabilidad de notificar los problemas.

Los mismos reguladores federales pueden no ser conscientes de la magnitud de un problema: la FDA descubrió hace casi una década que Merck, el fabricante de Singulair, recibió miles de informes más acerca de los efectos secundarios del medicamento que la agencia o su homólogo mundial. Y después del suicidio de alto perfil de un adolescente en 2007, la FDA no obligó a Merck a realizar estudios más rigurosos y costosos que podrían haber aclarado la frecuencia de las reacciones adversas.

La prescripción del fármaco se ha mantenido en niveles elevados, lo que ha suscitado dudas sobre si la alerta llegó a suficientes médicos y pacientes, que muchas veces no leen las letras pequeñas del folleto bien doblado del medicamento, al interior de la bolsa de la farmacia (Komodo Health proporcionó al New York Times los datos del número de recetas).

Muchos médicos apoyan la disponibilidad del fármaco y consideran suficientes las advertencias existentes. Pero los investigadores están cada vez más alarmados por sus efectos, sobre todo en los niños, y por lo que consideran un fracaso de la FDA a la hora de determinar cuántos han resultado perjudicados o de informar a los médicos.

"¿Cuáles son los grandes estudios que nos dicen con qué frecuencia ocurre? No hay ninguno", dijo Thomas Moore, del Centro Johns Hopkins para la Seguridad y Eficacia de los Medicamentos, que ha seguido durante mucho tiempo los informes de los efectos psiquiátricos del montelukast. "Se trata de un problema estructural".

Reshma Ramachandran, profesora adjunta de la Universidad de Yale y médico familiar, dijo que la advertencia no había llegado a los canales que los médicos observan y que la agencia "tiene que hacer mucho más en términos de comunicación directa a los médicos y a través de canales más activos".

'En busca de respuestas'

Al emitir la advertencia en marzo de 2020, la FDA les exigió a los farmacéuticos que entregaran una guía del medicamento y agregaran la advertencia, con una delgada línea negra como borde, a la etiqueta del medicamento. La agencia también envió una alerta de seguridad a los suscriptores de correo electrónico, señaló la advertencia a docenas de grupos profesionales y de pacientes y publicó un artículo en una revista médica sobre sus motivos.

Pero no ejerció sus facultades para exigir la vigilancia de los efectos secundarios ni la capacitación de los médicos. Pocas veces se prohíbe totalmente la venta de medicamentos aprobados con efectos secundarios conocidos.

Aunque los investigadores observan indicios que apuntan a una relación entre el fármaco y los efectos secundarios psiquiátricos, los estudios varían significativamente en cuanto a la frecuencia con la que aparecen o, en algunos casos, en cuanto a si aparecen o no. Los informes incluyen una amplia gama de efectos psiquiátricos, lo que dificulta precisar la causa.

En el cálculo de riesgos y beneficios del montelukast, la agencia sopesó sus riesgos psiquiátricos en relación con su amplio uso en el tratamiento del asma, que en muchos pacientes puede ser mortal.

Los funcionarios de la FDA dijeron que habían tomado las medidas pertinentes. En una entrevista, los funcionarios dijeron que había una serie de informes convincentes sobre los problemas psiquiátricos que parecían estar relacionados con el fármaco y que la advertencia en el recuadro estaba destinada a generar mayor conciencia sobre ello.

La agencia sigue analizando las notas en los registros electrónicos de salud en busca de pistas sobre los efectos secundarios y los funcionarios mencionaron que "la agencia sigue vigilando e investigando esta importante cuestión". Pero quizás no es posible determinar con precisión los riesgos: se necesitaría un gran estudio para captar sucesos como los suicidios, que siguen siendo poco frecuentes, según Sally Seymour, directora de la división de medicamentos pulmonares de la FDA.

Ante las reiteradas preocupaciones, los investigadores, incluidos algunos de la FDA, han vuelto a los estudios básicos con animales para examinar los posibles efectos del montelukast en el cerebro, una búsqueda que podría tardar una década en completarse.

Merck, que ha ganado miles de millones de dólares con la venta del medicamento, lo cedió en 2021 a la empresa Organon. Merck remitió comentarios a Organon, pero en una presentación judicial de abril de 2023 negó "un vínculo significativo entre Singulair y eventos neuropsiquiátricos".

Organon afirmó en una declaración que la empresa había comunicado la información adecuada a los pacientes y proveedores de salud sobre los riesgos y beneficios del medicamento. "Nada es más importante para Organon que la seguridad de nuestros medicamentos y de las personas que los utilizan", afirmó la empresa. Otras empresas de genéricos también venden el medicamento.

La advertencia se añadió antes de que el hijo de Sims empezara a hablar de oír voces aterradoras y ver paredes que parecían derretirse. De haberlo sabido, Sims hubiera dejado de darle el medicamento de inmediato.

Ashley Bracken también desearía que el médico alergólogo que ve a su familia en Utah le hubiera avisado de la advertencia en el recuadro.

La hija de Bracken, Genevieve, tomaba el medicamento desde los 7 años y comenzó a deprimirse cada vez más después de que un médico aumentó la dosis a la de adulto en abril de 2021, cuando tenía 13 años. Al principio, su madre atribuyó el lavado de manos obsesivo de su hija a la pandemia y atribuyó sus cambios de humor a la angustia adolescente.

Bracken dijo que vio por primera vez una lista de los efectos secundarios del medicamento, que incluyen el trastorno obsesivo compulsivo, en una captura de pantalla del teléfono de Genevieve de octubre de 2021.

Ella y su marido habían estado buscando en el dispositivo alguna pista de por qué la adolescente, entonces de 14 años, se había suicidado días antes de la Navidad de ese año. La advertencia de la FDA incluía el suicidio, aunque la agencia ha dicho que ningún estudio ha evaluado el riesgo de manera concluyente. El médico familiar declinó una solicitud de entrevista.

"Sentimos repulsión", dijo Bracken. "En ese momento, buscábamos respuestas, porque no podíamos entender lo que hizo mi hija".

Ventas en aumento, preocupaciones cada vez mayores

Singulair, un medicamento que la FDA aprobó en 1998, no tardó en convertirse en uno de los de mayor venta. Con un mercado de 25 millones de personas asmáticas y alérgicas, los representantes de ventas abarrotaron los consultorios. Promocionaban el fármaco como una alternativa diaria a los corticosteroides inhalados, considerados más eficaces pero también más engorrosos. Singulair se vendía en una presentación de pastillas masticables sabor cereza para niños.

Los problemas surgieron en Merck: en una demanda de 2008, la parte acusadora afirmó que la empresa pagaba a los médicos de manera indebida para que recetaran medicamentos, incluido Singulair, y que el fármaco "provoca agresividad y problemas de déficit de atención" en los niños. Merck llegó a un acuerdo sobre las demandas, en gran parte relacionadas con otros fármacos, y no admitió haber cometido ningún delito.

Merck promocionó el medicamento entre los padres y, en 2009, se asoció con la celebridad de televisión Jo Frost, conocida como "Supernanny" en los programas de telerrealidad. Merck, que también fabrica un inhalador para el asma, financió a la Academia Estadounidense de Pediatría para formar a los médicos en el diagnóstico y la prescripción del asma, según informó una filial de Fox en 2010 (una filial de la NBC también informó sobre problemas con el medicamento).

El medicamento, un éxito mundial, le haría ganar a Merk alrededor de 50.000 millones de dólares, según un análisis reciente de Reuters de la controvertida historia del medicamento.

En 2007, sus posibles problemas llamaron la atención de todo el mundo cuando Elizabeth Little, senadora del estado de Nueva York, se puso en contacto con la FDA acerca de un adolescente de 15 años que tomaba Singulair y que se sentía desesperanzado y ansioso, según muestran los registros de la agencia. El adolescente se suicidó 17 días después de empezar a tomar el medicamento.

En lugar de ordenar nuevos estudios de Singulair, la FDA le permitió a Merck revisar los ensayos existentes. La empresa concluyó en 2009 que esos ensayos no estaban diseñados para identificar problemas psiquiátricos o suicidios y que se habían observado pocos. Ese mismo año, la FDA revisó los informes sobre efectos secundarios, lo que llevó a Merck a añadir a la etiqueta advertencias sobre alucinaciones, hostilidad, ansiedad y suicidio.

Desde 2019, la FDA ha documentado 82 suicidios de personas que tomaban montelukast. También se vincularon más de 500 intentos de suicidio con el medicamento en informes no verificados a la agencia.

Los problemas despertaron interés en todo el mundo. Los investigadores que examinaron los informes de efectos secundarios enviados a la Organización Mundial de la Salud en 2015 descubrieron índices muy elevados de ansiedad y comportamiento suicida entre los niños que tomaban montelukast, un hallazgo que los investigadores consideraron "sorprendente" en niños pequeños.

Una revisión de 2022 del mismo tipo de informes encontró tasas elevadas de agresividad y agitación. Se reportó la presencia de pesadillas con una frecuencia 25 veces superior a la esperada, así como de pensamientos suicidas con una frecuencia 18 veces superior.

Este tipo de estudios basados en informes voluntarios pueden identificar problemas, pero no precisar con qué frecuencia aparecen. Las investigaciones que intentan hacerlo utilizando historiales médicos más detallados son dispares. Los estudios sobre adultos mayores y veteranos del Ejército estadounidense, además de un estudio de la FDA sobre depresión y suicidio, hallaron pocos problemas.

Algunos médicos citan esos estudios para argumentar que la advertencia de la FDA en 2020 era suficiente. Dijeron que montelukast seguía siendo muy recetado porque trataba el asma y las alergias al mismo tiempo, sin efectos secundarios para algunas personas. El fármaco facilita la respiración al suprimir la inflamación de las vías respiratorias.

"En algunos estudios, encuentran un mayor riesgo, y en otros, no", comentó John Kelso, un alergólogo de la Clínica Scripps en San Diego.