Qué es el síndrome de Vexas: una enfermedad que afecta sólo a los hombres y puede ser mortal

Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos han descubierto un nuevo trastorno inflamatorio causado por mutaciones en el gen UBA1, cuyos síntomas incluyen coágulos de sangre en las venas, fiebres recurrentes, anomalías pulmonares y vacuolas (estructuras inusuales parecidas a cavidades) en las células mieloides, de acuerdo al estudio publicado en el New England Journal of Medicine.

Casi 125 millones de personas en Estados Unidos padecen algún tipo de enfermedad inflamatoria crónica. Muchas de estas enfermedades tienen síntomas que se solapan, lo que a menudo dificulta que los investigadores diagnostiquen la enfermedad inflamatoria específica en un paciente determinado.

En este sentido, los investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), que forma parte de los NIH, y los colaboradores de otros Institutos de los NIH adoptaron un enfoque único para abordar este desafío y poder identificar más rápido la enfermedad.

Estudiaron las secuencias del genoma de más de 2.500 individuos con enfermedades inflamatorias no diagnosticadas, prestando especial atención a un conjunto de más de 800 genes relacionados con el proceso de ubiquitilación, que ayuda a regular tanto las diversas funciones de las proteínas dentro de una célula como el sistema inmunológico en general.

Al hacerlo, encontraron un gen que está muy relacionado con este nuevo síndrome, llamado síndrome autoinflamatorio y somático ligado al cromosoma X, vacuolas y enzima E1 (VEXAS, por sus siglas en inglés), una enfermedad que puede poner en peligro la vida. Hasta ahora, el 40% de los pacientes de VEXAS que estudió el equipo han muerto, lo que revela las devastadoras consecuencias de la grave afección.

Por lo general, los investigadores descubren una enfermedad previamente desconocida al estudiar a varios pacientes con síntomas similares y luego buscar un gen o varios genes que puedan desempeñar un papel en la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta no era una opción viable para el equipo de investigación de los NIH.

“Tuvimos muchos pacientes con afecciones inflamatorias no diagnosticadas que venían al Centro Clínico de los NIH y simplemente no pudimos diagnosticarlos. Fue entonces cuando tuvimos la idea de hacerlo de la manera opuesta. En lugar de comenzar con los síntomas, comenzar con una lista de genes. Luego, estudiar los genomas de individuos no diagnosticados y ver a dónde nos lleva”, explicó David B. Beck, miembro clínico del NHGRI y autor principal del estudio.

De las secuencias del genoma de 2.560 pacientes con afecciones inflamatorias no diagnosticadas, más de 1.000 pacientes tenían fiebres recurrentes no diagnosticadas e inflamación en todo el cuerpo. El resto, parte de la Red de Enfermedades no diagnosticadas de los NIH, tenía trastornos inusuales y no clasificados.

“Nuestro objetivo era ver si alguno de los 2.560 pacientes compartía variaciones en el mismo gen. En lugar de mirar las similitudes clínicas, estábamos aprovechando las similitudes genómicas compartidas que podrían ayudarnos a descubrir una enfermedad completamente nueva”, apuntó Daniel Kastner, director científico del Programa de Investigación Intramural en NHGRI.

De los 800 genes, uno se destacó. Tres varones de mediana edad tenían variantes genómicas raras y potencialmente dañinas en el gen UBA1, pero cada uno de los tres parecía tener dos copias del gen UBA1 con una copia que albergaba la mutación, lo cual no era inesperado porque los humanos usualmente tienen dos copias de cada gen. Sin embargo, el gen UBA1 reside en el cromosoma X y los hombres solo tienen un cromosoma X (y un cromosoma Y).

“Nos sorprendió ver esto y nos preguntamos qué podría significar. Y fue entonces cuando hizo clic: esto solo era posible si había mosaicismo en estos hombres”, recuerda el doctor Beck.

El mosaicismo ocurre cuando algunas personas tienen grupos de células con mutaciones que son diferentes al resto del cuerpo. El equipo predijo que había células específicas en los cuerpos de los pacientes que portaban el gen UBA1 en su forma normal, mientras que otras células portaban el gen en su forma mutada.

Usando metodologías de secuenciación de AND, los investigadores encontraron que el mosaicismo estaba presente en las células mieloides de los pacientes, que son responsables de la inflamación sistémica y actúan como la primera línea de defensa contra las infecciones.

Luego, analizaron las secuencias del genoma de individuos adicionales de varias cohortes y bases de datos de los NIH, lo que llevó al descubrimiento de 22 hombres adultos adicionales con las mutaciones del gen UBA1. La mayoría de las personas presentaban síntomas que incluían coágulos de sangre en las venas, fiebres recurrentes, anomalías pulmonares y vacuolas (estructuras inusuales similares a cavidades) en las células mieloides.

De los 25 individuos combinados, los investigadores pudieron encontrar un vínculo entre los diversos diagnósticos clínicos reumatológicos y relacionados con la sangre realizados para los pacientes. Debido a que estas afecciones existen en personas con mutaciones UBA1, el equipo agrupó las diversas afecciones en una nueva enfermedad: VEXAS.

Se trata, por tanto, de un síndrome autoinflamatorio, que se da a final de la edad adulta y que presenta los siguientes síntomas:

-Fiebre

-Coágulos de sangre

-Inflamación del cartílago

-Inflamación del tejido pulmonar

-Inflamación de los vasos sanguíneos.

“Mediante el uso de este enfoque de genoma primero, hemos logrado encontrar un hilo que une a los pacientes que llevan todos estos diagnósticos dispares aparentemente no relacionados”, señala el doctor Kastner.

Los investigadores esperan que esta nueva estrategia ayude a los profesionales de la salud a mejorar las evaluaciones de la enfermedad y proporcione tratamientos apropiados para miles de pacientes que tienen diversas afecciones relacionadas con la inflamación. El estudio también puede allanar el camino para una clasificación nueva y más apropiada de enfermedades inflamatorias.

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