COVID-19: según un ensayo, sería ineficaz el plasma de convalecientes

El plasma de convaleciente generó un gran entusiasmo en los primeros días de la pandemia de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) debido a un mecanismo de acción plausible, sus 100 años de historia de uso en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas, y la rápida disponibilidad de donantes voluntarios.

Con pocas opciones de tratamiento disponibles para controlar la enfermedad por coronavirus, la enfermedad presenta un conjunto único de desafíos para los proveedores de atención médica a nivel mundial. Además de utilizar intervenciones no farmacológicas, los sistemas de salud han ideado estrategias para gestionar el COVID-19 mediante el uso de fármacos reutilizados y revisando estrategias más antiguas, como el plasma convaleciente. En el pasado, el plasma de convalecencia se utilizó como una estrategia de inmunización pasiva para tratar enfermedades virales, lo que generó expectativas de que podría usarse para tratar el SARS-CoV-2.

El plasma de convaleciente es una fuente de anticuerpos neutralizantes antivirales. Otras vías inmunes, como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, la activación del complemento o la fagocitosis, son mecanismos putativos a través de los cuales el plasma convaleciente podría ejercer su efecto terapéutico en pacientes con COVID-19. Además, las citocinas antiinflamatorias, defensinas, pentraxinas y otras proteínas inmunomoduladoras podrían tener un papel en el alivio del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, la principal base fisiopatológica del síndrome de dificultad respiratoria aguda y la mortalidad por neumonía relacionada con el COVID-19. En la era anterior a la vacuna, el plasma de convalecencia se usaba para tratar enfermedades virales como poliomielitis, sarampión, paperas e influenza y, más recientemente, influenza, enfermedad por el virus del Ébola y epidemias de coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo, con diversos grados de éxito.

La evidencia sugiere que el plasma convaleciente recolectado de sobrevivientes de COVID-19 contiene anticuerpos específicos del dominio de unión al receptor con potente actividad antiviral. Sin embargo, los títulos efectivos de anticuerpos neutralizantes antivirales, el momento óptimo para el tratamiento con plasma de convalecencia, el momento óptimo para la donación de plasma y la clase de gravedad de los pacientes que probablemente se beneficiarán del plasma convaleciente siguen sin estar claros.

Cifras negativas

En el ensayo que lideró Anup Agarwal de la Unidad de Investigación de Ensayos Clínicos y Sistemas de Salud del Consejo Indio de Investigación Médica de Nueva Delhi, evaluaron el plasma convaleciente para el tratamiento del COVID-19 moderado en pacientes ingresados en un hospital en India.

Las fortalezas del estudio incluyeron un resultado primario significativo para los pacientes, inscripción de sujetos sin exclusiones por comorbilidades, atención cuidadosa a la selección de donantes y detección de seguridad del plasma donado, pruebas cuantitativas de títulos de anticuerpos en todas las muestras de plasma, evaluación de resultados secundarios de cada individuo y evaluación de la eficacia de la submuestra de donaciones de plasma que contenían títulos detectables de anticuerpos contra el virus responsable del COVID-19.

En el análisis los investigadores del ensayo no encontraron ningún beneficio neto asociado con el plasma convaleciente en pacientes ingresados en el hospital con COVID-19 moderado. El resultado primario compuesto (progresión a enfermedad grave o mortalidad por todas las causas a los 28 días) se produjo en el 19% de los pacientes del grupo de intervención y en el 18% de los pacientes del grupo de control.

Se encontraron pequeños efectos beneficiosos para la resolución de la dificultad para respirar y la fatiga. Sin embargo, estos valores deben interpretarse con cautela, porque el ensayo no fue cegado, por lo que el conocimiento del estado del tratamiento podría haber influido en la notificación de síntomas subjetivos por parte de los pacientes que sobrevivieron hasta el día 7.

El principal mecanismo hipotético de beneficio del plasma convaleciente es a través de la acción antiviral directa de los anticuerpos neutralizantes en el ARN del SARS-CoV-2. En el ensayo, una tasa de conversión 20% más alta estadísticamente significativa a un resultado negativo para el SARS-CoV-2 El ARN se produjo el día 7 entre los pacientes del grupo de intervención. En términos prácticos, esto significa que el plasma convaleciente hizo exactamente lo que los investigadores esperaban que hiciera, pero no hubo un beneficio clínico neto para los pacientes.

¿Seguir confiando en el plasma?

El uso más común del plasma terapéutico, que contiene más de 1000 proteínas diferentes es para el manejo de hemorragias agudas y coagulopatías complejas. A pesar de la presencia de factores de anticoagulación como la antitrombina y la proteína C, el efecto neto del plasma es protrombótico. La terapia con inmunoglobulina, que se deriva de plasma completo, está sujeta a una advertencia de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los EE. UU. sobre los riesgos de trombosis, particularmente en pacientes mayores, aquellos con factores de riesgo cardiovascular o con condiciones de hipercoagulabilidad.

Ahora se reconoce ampliamente que el COVID-19 es un trastorno trombótico potencialmente mortal. Una excelente síntesis fisiopatológica reciente concluyó que el SARS-CoV-2 no solo produce un estado inflamatorio e hipercoagulable, sino también un estado hipofibrinolítico que no se observa con la mayoría de los otros tipos de coagulopatía. Más recientemente, se ha demostrado que el plasma de pacientes convalecientes con COVID-19 causa directamente daño en las células endoteliales in vitro.

Siguiendo las sugerencias de beneficios de otros estudios observacionales, se administró plasma de convalecencia a más de 100.000 pacientes ingresados en un hospital con COVID-19 en los EE. UU. entre abril y agosto, según el protocolo de tratamiento de acceso ampliado de la FDA. Y se pudo comprobar sobre los primeros 20.000 receptores que sus transfusiones fueron seguras.

Sin embargo, un examen minucioso revela que la adjudicación de la relación de los eventos trombóticos y cardíacos adversos graves fue realizada por el médico tratante, sin un protocolo definido y sin revisión independiente. La mayoría de los 677 eventos cardíacos (88,2%) y 113 eventos trombóticos (66,3%) se consideró que no estaban relacionados con la transfusión y, por lo tanto, estos hechos se excluyeron de las tasas de eventos adversos informadas.

Implicancias y conclusiones

El uso de plasma de convalecientes como tratamiento para COVID-19 está autorizado en la mayoría de los países. Esta habilitación ha ido acompañada de “prácticas cuestionables, como los pedidos de donantes en las redes sociales y la venta de plasma convaleciente en el mercado negro con precios exorbitantes en la India”, indican los profesionales en su documento. Además, aunque el plasma de convalecencia es una forma segura de tratamiento cuando se aplica de acuerdo con las regulaciones apropiadas para la transfusión de sangre y productos sanguíneos, la plasmaféresis, el almacenamiento de plasma y la medición de anticuerpos neutralizantes son procesos que requieren muchos recursos, con un número limitado de sitios en el mundo que tienen la capacidad para llevar a cabo estos procedimientos con garantía de calidad.

Aunque el uso de plasma de convalecientes pareció mejorar la resolución de la dificultad para respirar y la fatiga en pacientes con COVID-19 moderado y condujo a una mayor conversión negativa del ARN del SARS-CoV-2 el día 7 después de la inscripción, esto no se tradujo en una reducción en 28 días de mortalidad o progresión a enfermedad grave, según se demuestra en este informe. Las áreas de investigación futuras podrían incluir la efectividad del plasma convaleciente entre pacientes neutralizantes de anticuerpos negativos y el uso de plasma convaleciente con altos títulos de anticuerpos neutralizantes. El desafío será encontrar tanto pacientes como donantes de plasma adecuados. Este desafío podría limitar el uso de plasma convaleciente a un pequeño subconjunto de pacientes.

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