Los falsos positivos de COVID-19 tenderían a crecer en un futuro mediato

Los test de antígenos para detectar COVID-19 parecen estar listos para ser utilizados. Tanto la Food and Drug Administration (FDA) como la Comisión Europea (CE) han autorizado su uso, certificando unos porcentajes de sensibilidad y de especificidad superiores al 90%.

Las pruebas de RT-PCR son el estándar de oro operativo para detectar la enfermedad COVID-19 en la práctica clínica. Los ensayos tienen una sensibilidad y especificidad analíticas de más del 95%, pero no existe uno único. Los nuevos se verifican mediante múltiples pruebas con otros ensayos, junto con un cuadro clínico y radiológico consistente. Estos a menudo se prueban en condiciones idealizadas con muestras de hospitales que contienen cargas virales más altas que las de personas asintomáticas que viven en la comunidad. Como tal, el rendimiento diagnóstico u operativo de las pruebas con hisopo en el mundo real puede diferir sustancialmente de la sensibilidad y especificidad analíticas.

Aunque la capacidad de prueba y, por lo tanto, la tasa de pruebas en todo el mundo ha seguido aumentando, cada vez más personas asintomáticas se han sometido a pruebas. “Esta creciente inclusión de estos individuos afecta el otro parámetro clave de la prueba, la probabilidad previa, que sustenta la veracidad de la estrategia de prueba”, así advierte el grupo de profesionales liderado por Elena Surkova, especialista del Royal Brompton Hospital de Londres, en el reciente informe publicado en la revista especializada The Lancet.

La irrupción de los falsos

En marzo y principios de abril la mayoría de las personas examinadas en el Reino Unido eran pacientes gravemente enfermos ingresados en hospitales. Desde entonces, el número de ingresos hospitalarios relacionados con COVID-19 ha disminuido notablemente de más de 3000 por día en el pico de la primera ola, a poco más de 100 en agosto, mientras que el número de pruebas diarias saltó de 11.896 el 1 de abril a 190 220 el 1 de agosto, según cifras del documento. “En otras palabras, la probabilidad de la prueba previa habrá disminuido constantemente a medida que la proporción de casos asintomáticos examinados aumentó en un contexto de distanciamiento físico, encierro, limpieza y mascarillas, que han reducido la transmisión viral a la población en general”, indica Surkova.

En la actualidad, solo alrededor de un tercio de las pruebas con hisopo se realizan en personas con necesidades clínicas o en trabajadores de la salud, mientras que la mayoría se realiza en entornos comunitarios más amplios. A finales de julio, la tasa de positividad de las pruebas con hisopo en el Reino Unido, base tomada para el documento, seguía siendo significativamente más baja que la de principios de abril, cuando las tasas de positividad alcanzaron el 50%.

A nivel mundial, la mayor parte del esfuerzo hasta ahora se ha invertido en tiempos de respuesta y baja sensibilidad de prueba (es decir, falsos negativos); una revisión sistemática informó tasas de falsos negativos de entre 2% y 33% en pruebas de muestras repetidas. Aunque las pruebas falsas negativas han tenido hasta ahora prioridad debido a las devastadoras consecuencias de los casos no detectados en los entornos sanitarios y de asistencia social, y la propagación de la epidemia, especialmente en pacientes asintomáticos o levemente sintomáticos, las consecuencias de un resultado falso positivo no son benignas desde varias perspectivas, en particular entre los trabajadores de la salud.

Los problemas técnicos, incluida la contaminación durante el muestreo (por ejemplo, un hisopo toca accidentalmente un guante o superficie contaminada), contaminación de reactivos, cruce de muestras y reacciones cruzadas con otros virus o material genético también podrían ser responsables de falsos positivos. Estos problemas no son solo teórico. El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. tuvo que retirar los kits de prueba en marzo, cuando se demostró que tenían una alta tasa de falsos positivos debido a la contaminación del reactivo.

Se desconoce la tasa actual de pruebas operacionales con hisopos falsos positivos. "Teniendo en cuenta que el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido emplea a 1 millón de trabajadores de la salud, muchos de los cuales han estado expuestos al COVID-19 en el pico de la primera ola, la posible interrupción de los servicios sociales y de salud debido a falsos positivos podría ser considerable, advierte el documento.

Cuestiones de estadística

“Cualquier resultado de una prueba de diagnóstico debe interpretarse en el contexto de la probabilidad de enfermedad previa a la prueba”, explicó Surkova. Para COVID-19, la evaluación de probabilidad previa a la prueba incluye síntomas, historial médico previo o presencia de anticuerpos, cualquier exposición potencial a COVID-19 y la probabilidad de un diagnóstico alternativo. Cuando existe una baja probabilidad previa a la prueba, los resultados positivos deben interpretarse con precaución y se debe analizar una segunda muestra para su confirmación.

En particular, las políticas actuales no incluyen disposiciones especiales para aquellos que dan positivo en la prueba a pesar de ser asintomáticos y tener COVID-19 confirmado por laboratorio en el pasado (mediante una prueba de hisopo RT-PCR o anticuerpos). La diseminación prolongada de ARN viral, que se sabe que dura semanas después de la recuperación, puede ser una razón potencial para que las pruebas sean positivas en personas previamente expuestas al SARS-CoV-2. “Sin embargo -advierte la especialista-, lo que es más importante, es que no hay datos que sugieran que la detección de niveles bajos de ARN viral por RT-PCR se equipare a la infectividad, a menos que las partículas de virus infecciosas se hayan confirmado con métodos de cultivo de laboratorio”. Así, entonces, si la carga viral es baja, es posible que deba tenerse en cuenta al evaluar la validez del resultado.

En síntesis, los resultados falsos positivos de la prueba con hisopo COVID-19 podrían ser cada vez más probables en el clima epidemiológico actual, con consecuencias sustanciales a nivel personal, del sistema de salud y de la sociedad. Varias medidas pueden ayudar a minimizar los resultados falsos positivos y mitigar las posibles consecuencias. En primer lugar, deben imponerse normas más estrictas en las pruebas de laboratorio. Esto incluye el desarrollo y la implementación de esquemas externos de evaluación de la calidad y sistemas internos de calidad, como la replicación automática ciega de una pequeña cantidad de pruebas para monitorear el desempeño, a fin de garantizar que las tasas de falsos positivos y falsos negativos sigan siendo bajas, y para permitir la retirada de un método ineficiente lo antes posible.

En segundo lugar, se deben considerar las evaluaciones de probabilidad previas a la prueba y se deben desarrollar pautas claras basadas en la evidencia sobre la interpretación de los resultados de las pruebas. En tercer lugar, las políticas relativas a las pruebas y la prevención de la transmisión del virus en los trabajadores de la salud podrían necesitar ajustes, como una segunda prueba inmediata implementada para cualquier trabajador de la salud que dé positivo. Por último, “se requiere con urgencia investigación sobre la importancia clínica y epidemiológica de la diseminación prolongada del virus y el papel de las personas que se recuperan del COVID-19 en la transmisión de enfermedades”, sentencian los analistas en su documento.

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