Una revisión científica encontró “importantes deficiencias” en las pruebas serológicas para COVID-19

Desde el inicio de la pandemia por COVID-19 se sabe que las pruebas de diagnóstico rápidas y precisas serán fundamentales para lograr el control de la enfermedad causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

En ese sentido, las pruebas de diagnóstico se dividen en dos categorías principales: pruebas moleculares que detectan el ARN viral y pruebas serológicas que detectan inmunoglobulinas anti-SARS-CoV-2.

La reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) es una prueba molecular y se utiliza ampliamente como estándar de referencia para el diagnóstico de COVID-19; sin embargo, las limitaciones incluyen posibles resultados falsos negativos, cambios en la precisión diagnóstica durante el curso de la enfermedad, y precaria disponibilidad de materiales de prueba, según una revisión de estudios científicos publicada en BMJ.

Las pruebas serológicas, en tanto, generaron un interés sustancial como alternativa o complemento a la RT-PCR en el diagnóstico de infección aguda, ya que algunas podrían ser más baratas y fáciles de implementar en el punto de atención. Una clara ventaja de estas pruebas sobre la RT-PCR es que pueden identificar a las personas previamente infectadas por el SARS-CoV-2, incluso si nunca se sometieron a pruebas cuando estaban gravemente enfermas.

Muchas pruebas serológicas para COVID-19 estuvieron disponibles en un período corto, incluidas algunas comercializadas para su uso como pruebas rápidas en el lugar de atención. Sin embargo, el ritmo de desarrollo superó el de la evaluación rigurosa y persiste una importante incertidumbre sobre la precisión de la prueba. “Realizamos una revisión sistemática y un metanálisis para evaluar la precisión diagnóstica de las pruebas serológicas para la infección por SARS-CoV-2 -precisaron los investigadores-. Nuestros objetivos fueron evaluar la calidad de la evidencia disponible, comparar sensibilidades y especificidades agrupadas de diferentes métodos de prueba e identificar el estudio, la prueba y las características del paciente asociadas con la precisión de la prueba”.

Y detallaron: “Nuestra revisión sistemática y metanálisis se informa de acuerdo con los elementos de informe preferidos para las guías de revisiones sistemáticas y metanálisis. Se realizaron búsquedas en Ovid-Medline de estudios publicados en 2020, sin restricciones de idioma. Se utilizaron títulos / subtítulos de materias (cuando corresponda) combinados con palabras de texto para los conceptos de COVID-19 (o SARS-CoV-2) y pruebas serológicas. También se consideraron los artículos remitidos por colegas o identificados en las referencias de los estudios incluidos”.

Los estudios elegibles fueron ensayos aleatorios, estudios de cohortes o de casos y controles y series de casos, que informaron la sensibilidad o especificidad, o ambas, de una prueba serológica para COVID-19. Se excluyeron los artículos de revisión, editoriales, informes de casos, modelos o estudios económicos, artículos con tamaños de muestra menores de cinco y estudios que sólo informaron sensibilidad analítica (es decir, identificación dilucional de los límites de detección).

Y tras asegurar que “en esta revisión sistemática y metanálisis, se encontró que la evidencia existente sobre la precisión diagnóstica de las pruebas serológicas para COVID-19 se caracterizaba por un alto riesgo de sesgo, heterogeneidad y capacidad de generalización limitada a las pruebas en el lugar de atención y a las poblaciones de pacientes ambulatorios” encontraron que “las sensibilidades fueron consistentemente más bajas con el método LFIA en comparación con los métodos ELISA y CLIA”.

Para cada método de prueba, el tipo de inmunoglobulina que se midió (IgM, IgG o ambas) no se asoció con la precisión del diagnóstico. Las sensibilidades agrupadas fueron menores con los kits comerciales y en la primera y segunda semana después del inicio de los síntomas en comparación con la tercera semana o más tarde. Las especificidades agrupadas de cada método de prueba fueron altas. Sin embargo, los resultados estratificados sugirieron que la especificidad era menor en los individuos con sospecha de COVID-19, y que otras infecciones virales podrían dar lugar a resultados falsos positivos para el método LFIA. Estas observaciones indican deficiencias importantes en la evidencia de las pruebas serológicas de COVID-19, en particular las que se comercializan como pruebas en el lugar de atención.

El por qué del estudio

La utilidad de una prueba rápida, precisa y de bajo costo en el lugar de atención estimuló el desarrollo y la comercialización de varias pruebas serológicas COVID-19 LFIA. Sólo se encontraron dos estudios en los que se había realizado LFIA en el punto de atención. La baja sensibilidad de LFIA es especialmente preocupante dado que la mayoría de los estudios utilizaron pasos de preparación de muestras que probablemente aumenten la sensibilidad en comparación con el uso de sangre completa, como se haría en el punto de atención.

“Se justifica la interpretación cautelosa de las estimaciones de especificidad por varias razones -aseguraron-. Es importante destacar que se disponía de pocos datos de personas que se sometieron a la prueba debido a la sospecha de infección por SARS-CoV-2; por lo tanto, es posible que nuestras estimaciones agrupadas generales no se puedan generalizar a las personas que necesitan pruebas debido a los síntomas del COVID-19”.

Para las CLIA, la menor especificidad entre las personas con sospecha de COVID-19 podría ser un hallazgo falso de un resultado de RT-PCR falso negativo, dado que la especificidad para los CLIA era alta entre las personas con otras infecciones virales confirmadas. Por el contrario, para los LFIA, otras infecciones virales podrían haber contribuido a la menor especificidad en la sospecha de COVID-19, dado que la especificidad para los CLIA fue alta entre las personas con otras infecciones virales confirmadas.

Los análisis estratificados en el tiempo sugieren que las pruebas serológicas actuales para el COVID-19 tienen una utilidad limitada en el diagnóstico del COVID-19 agudo. Por ejemplo, de aquellos a los que se les hizo la prueba dentro de una semana de la aparición de los síntomas, en promedio, entre el 44% y el 87% serán identificados falsamente como no infectados. Y aunque las estimaciones de sensibilidad fueron más altas en la tercera semana o después, incluso en este momento se encontraron importantes tasas de falsos negativos. Por ejemplo, en las personas con COVID-19 que se someten a la prueba tres semanas después del inicio de los síntomas, ELISA IgG clasificará erróneamente el 18% como no infectado y LFIA IgG clasificará erróneamente el 30%.

En general, el bajo rendimiento de las pruebas serológicas existentes para el COVID-19 plantea interrogantes sobre la utilidad de utilizar dichos métodos para la toma de decisiones médicas, en particular dado el tiempo y el esfuerzo necesarios para realizar estas pruebas y las desafiantes cargas de trabajo que enfrentan muchas clínicas. "Nuestros hallazgos también deberían dar una pausa a los gobiernos que están contemplando el uso de pruebas serológicas, en particular, para emitir “certificados” o “pasaportes” de inmunidad. Por ejemplo, si se aplica una LFIA a una población con una prevalencia real de SARS-CoV-2 del 10%, por cada 1000 personas evaluadas, a 31 que nunca tuvieron COVID-19 se les informará incorrectamente que son inmunes, y a 34 personas que tuvieron Se le dirá incorrectamente a COVID-19 que nunca se infectaron.

Algunas conclusiones

Según los investigadores, “los estudios futuros para evaluar las pruebas serológicas para COVID-19 deben diseñarse para superar las principales limitaciones de la base de pruebas existente. Esto se puede lograr fácilmente al adherirse a los fundamentos del diseño para estudios de precisión diagnóstica: un caso de uso bien definido (es decir, el propósito específico para el cual se está utilizando la prueba); muestreo consecutivo de la población objetivo dentro del caso de uso objetivo; realización de la prueba índice de manera estandarizada y ciega utilizando los mismos métodos que se aplicarán en la especialidad; y asegurarse de que la prueba de referencia sea precisa, se realice en todos los participantes y se interprete a ciegas a los resultados de la prueba índice”. Para reducir la probabilidad de una clasificación errónea, el estándar de referencia debe consistir en RT-PCR realizada en al menos dos muestras consecutivas, y cuando sea posible, incluir cultivos virales. Para reducir la variabilidad en las estimaciones y mejorar la generalización, la sensibilidad y la especificidad deben estratificarse según el contexto (ambulatorio versus hospitalizado), la gravedad de la enfermedad y el número de días transcurridos desde el inicio de los síntomas.

En resumen, la revisión da cuenta de haber encontrado “importantes deficiencias en la base de pruebas para las pruebas serológicas para COVID-19”. “Si bien se debe felicitar a la comunidad científica por el ritmo al que se han desarrollado nuevas pruebas serológicas, esta revisión subraya la necesidad de estudios clínicos de alta calidad para evaluar estas herramientas. Con la colaboración internacional, estos estudios podrían realizarse rápidamente y proporcionar información menos sesgada, más precisa y más generalizable en la que basar la política clínica y de salud pública para aliviar la emergencia sanitaria mundial sin precedentes que es el COVID-19”, concluyeron.

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