Misterio resuelto, descubren las células clave en la formación de glóbulos rojos

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Para que el oxígeno vital llegue a cada célula, el cuerpo humano produce de dos a tres millones de glóbulos rojos, o eritrocitos, cada segundo, es decir, aproximadamente una cuarta parte de todas las células nuevas que se producen en el cuerpo en un momento dado. Este proceso está controlado por la hormona eritropoyetina, conocida comúnmente como EPO, que actúa uniéndose a las células de la médula ósea que están preparadas para convertirse en eritrocitos, lo que promueve su proliferación. La eritropoyetina se descubrió hace décadas, pero la identidad de las células que producen esta hormona seguía siendo desconocida, hasta ahora.

En un nuevo artículo, publicado en Nature Medicine, científicos del laboratorio del profesor Ido Amit en el Instituto de Ciencias Weizmann y colegas de Israel, Europa y Estados Unidos han identificado un subconjunto poco común de células renales que son las principales productoras de EPO en el cuerpo humano. Los investigadores las llamaron células Norn, en honor a las criaturas mitológicas nórdicas que se cree que tejen los hilos del destino. El descubrimiento tiene un potencial transformador para los pacientes con anemia.

La EPO es probablemente más famosa (o infame) por su uso ilegal como agente dopante en el deporte, sobre todo por parte del ciclista Lance Armstrong, que tomó una versión sintética de la hormona para ganar siete veces consecutivas el Tour de Francia. Pero el enorme potencial terapéutico de la hormona va mucho más allá de mejorar la resistencia y ha fascinado a los investigadores durante más de un siglo.

El descubrimiento de las células productoras de EPO es vital porque, por un lado, más del 10 por ciento de la población padece enfermedades renales crónicas que a menudo afectan a la producción de EPO, que, después del nacimiento, se produce principalmente en los riñones. La anemia resultante puede ser letal en casos graves. Hasta hace poco, la única forma de tratar a las personas con este tipo de anemia era con EPO producida mediante tecnología de ADN recombinante. El descubrimiento de las células Norn puede arrojar nueva luz sobre el funcionamiento de los medicamentos a base de EPO existentes y ayudar a los científicos a desarrollar otros nuevos.

De hecho, en los últimos años se han desarrollado varios medicamentos nuevos para aumentar la producción de EPO en el cuerpo, basados ​​en descubrimientos relacionados con la respuesta de las células a la falta de oxígeno, o hipoxia, investigación que le valió a los científicos el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019. El primero de estos medicamentos recibió recientemente la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Sin embargo, aunque este medicamento demostró ser eficaz y seguro, su desarrollo y ensayos, así como los de los otros medicamentos, se llevaron a cabo sin conocer la identidad de las células productoras de EPO sobre las que se supone que deben influir.

Amit cree que la identificación de estas células en el presente estudio puede tener un impacto que rivalice con el descubrimiento de las células beta productoras de insulina del páncreas en la década de 1950. “En el futuro, se pueden desarrollar nuevos enfoques para reactivar las Norns que funcionan mal o para renovar su población en los riñones, de manera similar a las terapias recientemente desarrolladas en las que se están reintroduciendo células beta productoras de insulina en el páncreas de personas con diabetes”, dice.

La primera persona en documentar la conexión entre los niveles de oxígeno y los glóbulos rojos fue el médico francés Francois Viault, quien notó durante sus viajes a Perú a fines del siglo XIX que el espesor de su sangre y la de sus colegas, junto con el número de sus glóbulos rojos, cambiaban cuando subían desde Lima, a nivel del mar, hasta la zona montañosa de Morococha, a 4.200 metros de altura.

A principios del siglo XX, otros dos investigadores franceses, Paul Carnot y Clotilde-Camille Deflandre, sugirieron que este proceso estaba regulado por un “factor” presente en los fluidos corporales. En las décadas siguientes, se descubrió que esta hormona se producía principalmente en los riñones. En la década de 1970, el bioquímico estadounidense Eugene Goldwasser logró, después de 15 años de intentos, aislar la EPO humana, lo que permitió su producción sintética como un fármaco que salva vidas para los pacientes con anemia (y una forma ilegal para que los atletas mejoren su rendimiento). Más tarde, se identificó el gen que codifica la proteína EPO, lo que proporcionó la base para los descubrimientos –realizados por los premios Nobel de 2019 William G. Kaelin Jr, Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza– que ayudaron a explicar cómo las células detectan y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.

El descubrimiento de las células que producen EPO se ha retrasado porque, a diferencia de la insulina y otras hormonas proteicas importantes, la EPO no se almacena en las células, sino que se produce y se libera rápidamente en respuesta a la falta de oxígeno. “Su producción en cada célula aumenta y disminuye rápidamente, lo que es la razón principal por la que la identificación de estas células fue tan difícil”, explica el profesor Roland Wenger de la Universidad de Zúrich, que se asoció con el equipo de Amit como colaborador principal en el nuevo estudio y que ha estado investigando el proceso de producción de EPO durante los últimos 30 años. “Durante décadas, su identidad fue muy discutida y, a lo largo de los años, casi todas las células de los riñones fueron identificadas erróneamente como productoras de EPO”, añade.

En investigaciones anteriores, el equipo de Wenger había creado ratones transgénicos en los que las células productoras de EPO se volvían permanentemente de un rojo brillante, lo que hacía posible acercarse a la zona de los riñones en la que se encuentran estas células. Los investigadores también habían descubierto que estas células son un subtipo de fibroblasto, un tipo de célula responsable de la producción de tejido conectivo. Pero la identidad específica de las células buscadas seguía siendo desconocida.

En el presente estudio, los investigadores lograron llegar a esta identidad gracias a las sofisticadas tecnologías desarrolladas en el laboratorio de Amit, que incluyen técnicas avanzadas de análisis de células individuales que permiten estudiar decenas de miles de células individuales simultáneamente y, de esta manera, identificar tipos raros de células en los tejidos.

Incluso con estas herramientas y los ratones transgénicos de Wenger, la exposición de células productoras de EPO resultó ser un desafío significativo. “Estas células no tienen marcadores conocidos, producen muy poca EPO en condiciones normales de oxígeno y exhiben una producción irregular de EPO durante la hipoxia”, explica el Dr. Bjørt Kragesteen, quien dirigió la investigación en el laboratorio del Prof. Amit junto con el Dr. Amir Giladi, el Dr. Eyal David y el Prof. Chamutal Gur del Centro Médico Universitario Hadassah.

Después de numerosos intentos, los investigadores lograron identificar menos de 40 células que producían activamente EPO, de aproximadamente 3.000 células renales de color rojo brillante. Esto fue suficiente para que descifraran, por primera vez, la huella molecular de las células productoras de EPO y demostraran que estas células mantienen su identidad en muestras de riñón incluso con niveles normales de oxígeno.

“Nuestro siguiente reto era encontrar estas células en humanos, lo que requería que de alguna manera consiguiéramos acceder a un riñón hipóxico”, dice Kragesteen. Con la ayuda de Wenger, el equipo se puso en contacto con un científico forense en Alemania, que donó muestras de tejido de los riñones de las víctimas de incendios domésticos que habían muerto por intoxicación con monóxido de carbono. Estas muestras permitieron a los científicos identificar las células Norn productoras de EPO, buscadas durante mucho tiempo, en humanos y demostrar que son las mismas células que habían identificado anteriormente en ratones.

El Dr. Barak Rosenzweig, oncólogo urólogo del Departamento de Urología del Centro Médico Sheba de Israel, que participó en el estudio, explica que el descubrimiento de las células Norn tiene un potencial clínico importante, no sólo para los pacientes con enfermedad renal crónica, sino también para los que padecen otras enfermedades. Por ejemplo, muchos pacientes con cáncer reciben infusiones de sangre para aumentar su recuento de glóbulos rojos antes de la cirugía. Sin embargo, estas infusiones pueden afectar negativamente al sistema inmunológico, lo que dificulta la capacidad de los pacientes para combatir el cáncer a largo plazo.

“El descubrimiento de las células Norn presenta la oportunidad de desarrollar técnicas que estimulen a estas células para que produzcan más EPO, mejorando el recuento sanguíneo del paciente sin afectar al sistema inmunológico”, explica Rosenzweig. “Es un excelente ejemplo de la importancia de la ciencia básica, que puede descubrir vías previamente desconocidas y sentar las bases para crear nuevas terapias, especialmente cuando las soluciones clínicas actuales son insuficientes”.

Además de los investigadores mencionados anteriormente, otros miembros del laboratorio de Amit en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann, entre ellos la estudiante de posgrado Shahar Halevi, contribuyeron al estudio. Entre los colaboradores extranjeros se encontraban el genetista Prof. Josef Prchal de la Universidad de Utah y los Profs. Eske Willerslev y Fernando Racimo de la Universidad de Copenhague, que están investigando cómo, en el curso de la evolución, los elementos reguladores de las células Norn han cambiado en poblaciones que viven a grandes altitudes, como los indígenas tibetanos.

La investigación del profesor Ido Amit cuenta con el apoyo del Instituto Dwek para la Investigación en Terapia del Cáncer; el Centro Oncológico Integrado Moross; el Instituto Morris Kahn de Inmunología Humana; el Instituto de la Sociedad Suiza para la Investigación de la Prevención del Cáncer; el Fondo de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Fundación de la Familia Thompson; y la Fundación de la Familia Elsie y Marvin Dekelboum.

El profesor Amit es el titular de la cátedra Eden y Steven Romick