Biopsias líquidas avanzadas: cómo funciona un nuevo enfoque para diagnosticar el cáncer con precisión

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Los análisis de sangre, sencillos, no invasivos y económicamente viables, prometen convertirse en el próximo gran hito en el diagnóstico del cáncer. Sin embargo, la mayoría de estas pruebas, llamadas biopsias líquidas, actualmente no son lo suficientemente fiables como para su uso generalizado.

Un nuevo enfoque multiparamétrico desarrollado en el Instituto de Ciencias Weizmann puede conducir a un análisis de sangre que diagnostique el cáncer con una precisión sin precedentes. Esta investigación se publicó en Nature Biotechnology .

“Muchos de los métodos convencionales disponibles hoy en día para detectar y diagnosticar el cáncer son invasivos y desagradables”, explica la Dra. Efrat Shema, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann, quien dirigió el equipo de investigación. Obtener muestras de biopsia mediante aguja, endoscopia o cirugía puede ser doloroso y, a veces, arriesgado, y los métodos de diagnóstico por imagen, como la resonancia magnética o las tomografías por emisión de positrones, requieren equipos costosos y voluminosos que no están disponibles en todas partes.

Los análisis de sangre eficaces para la detección o el diagnóstico del cáncer podrían ofrecer una alternativa atractiva. “Eliminar las molestias significa que las personas tendrían menos probabilidades de evitar hacerse las pruebas y más probabilidades de que sus cánceres se detectaran antes”, dice Vadim Fedyuk, quien dirigió el estudio junto con su compañero de posgrado Nir Erez.

La idea de diagnosticar el cáncer mediante biopsias líquidas surgió del hecho de que la sangre contiene ADN y proteínas que flotan libremente y que son liberadas por las células sanguíneas muertas en personas sanas, y también por las células tumorales muertas en pacientes con cáncer. “Algunos de los subproductos de la destrucción celular, incluido el ADN y las proteínas cancerosas, se vierten en el torrente sanguíneo y sabemos cómo recolectarlos y analizarlos”, afirma Shema.

Ya se encuentran en fases avanzadas de desarrollo varios análisis de sangre para detectar el cáncer, pero la mayoría de ellos presentan inconvenientes que pueden limitar su uso. Cuando se desarrollaron los primeros análisis de este tipo, se buscaban signos genéticos del cáncer, es decir, mutaciones, pero éstas pueden resultar difíciles de localizar porque los segmentos mutados constituyen sólo una pequeña fracción del ADN que circula libremente. Además, estas mutaciones no siempre conducen al cáncer y pueden estar presentes también en personas sanas.

Más recientemente, los métodos de biopsia líquida han empezado a basarse en la epigenética, o modificaciones del genoma de la célula que no implican mutaciones en el ADN (por ejemplo, etiquetas químicas que se adhieren a la molécula de ADN y alteran la expresión génica). Estos métodos también han tenido problemas, ya sea porque requieren cantidades excesivas de sangre o porque buscan un único cambio epigenético que no puede producir resultados suficientemente fiables.

En el nuevo estudio, Shema se propuso repensar este análisis epigenético, con el objetivo de desarrollar uno que se basara en una pequeña muestra de sangre para evaluar múltiples parámetros epigenéticos. Se basó en un método para obtener imágenes de moléculas individuales que había desarrollado durante su investigación posdoctoral en la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto Broad. El método permite lograr un mapeo epigenético preciso con solo una cantidad muy pequeña de materia prima, utilizando un microscopio fluorescente. Se puede emplear, por ejemplo, para ver marcas epigenéticas en nucleosomas, fragmentos de ADN envueltos alrededor de “carretes” de proteínas. Estos pueden arrojarse al torrente sanguíneo como restos de restos flotantes cuando se destruyen las células, por lo que Shema razonó que los millones de nucleosomas encontrados en la sangre podrían analizarse para detectar el cáncer.

Utilizando el método de obtención de imágenes de moléculas individuales de Shema, Fedyuk y Erez, junto con sus colegas, compararon los nucleosomas en la sangre de 30 individuos sanos con los de 60 pacientes con diferentes etapas de cáncer colorrectal. Descubrieron que los nucleosomas de los dos grupos se caracterizaban por patrones de marcado epigenético muy diferentes. Este análisis abarcó seis modificaciones epigenéticas diferentes vinculadas al cáncer, así como una variedad de otros indicadores de cáncer, incluidos segmentos de proteínas de tumores muertos, que son indetectables mediante tecnologías convencionales.

A continuación, en colaboración con el profesor Guy Ron, del Instituto de Física Racah de la Universidad Hebrea de Jerusalén, los científicos combinaron lo que habían descubierto sobre la biología molecular del cáncer con algoritmos de inteligencia artificial, aplicando el aprendizaje automático a los grandes conjuntos de datos obtenidos de los dos grupos. El análisis se realizó no solo sobre todos estos marcadores de cáncer, sino también sobre combinaciones y relaciones entre ellos. Para asegurarse de que sus hallazgos no se limitan al cáncer colorrectal, los científicos también aplicaron su tecnología para comparar los nucleosomas sanguíneos de voluntarios sanos con los de 10 pacientes con cáncer de páncreas.

“Nuestro algoritmo podría diferenciar entre los grupos sanos y los pacientes con un nivel de certeza récord para estudios de este tipo, con una precisión del 92 por ciento”, afirma Shema. Los científicos denominan a la nueva tecnología EPINUC, acrónimo de “epigenética de nucleosomas aislados en plasma”.

Si se respaldan con estudios que incluyan a un mayor número de pacientes, estos hallazgos podrían conducir al desarrollo de un análisis de sangre multiparamétrico para detectar y diagnosticar el cáncer utilizando menos de 1 ml de sangre. En el futuro, debido al nivel de detalle revelado en el análisis, los resultados de este análisis de sangre también podrían hacer avanzar la medicina personalizada al sugerir los mejores tratamientos para cada paciente individual.

Shema resume: “Hemos conseguido una prueba de concepto exitosa para nuestro método, que ahora necesita ser confirmada en ensayos clínicos. En el futuro, nuestro enfoque multiparamétrico puede servir no solo para diagnosticar diversos tipos de cáncer, sino también otras enfermedades que dejan rastros en la sangre, como enfermedades autoinmunes o enfermedades cardíacas”.

Los participantes del estudio también incluyeron a la Dra. Noa Furth y Olga Beresh del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; Dra. Ekaterina Andreishcheva, Abhijeet Shinde y Daniel Jones de SeqLL Inc., Woburn, MA; Dr. Barak Bar Zakai y Dr. Yael Mavor del Centro Médico Kaplan, Rehovot, Israel; y la Dra. Tamar Peretz, el Prof. Ayala Hubert, el Dr. Jonathan E. Cohen, el Dr. Azzam Salah, el Dr. Mark Temper, el Dr. Albert Grinshpun, Myriam Maoz y el Dr. Aviad Zick del Centro Médico de la Universidad Hadassah, Jerusalén, Israel.

La investigación de la Dra. Efrat Shema cuenta con el apoyo del Instituto de Investigación para la Prevención del Cáncer de la Sociedad Suiza y del Instituto Henry Chanoch Krenter de Imágenes Biomédicas y Genómica.

La Dra. Shema es la titular de la Cátedra de Desarrollo Profesional de la Familia Lisa y Jeff Aronin.