Cómo el reloj circadiano regula las reacciones del cuerpo ante problemas respiratorios y otras enfermedades

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

¿Por qué el asma, los ataques cardíacos y muchas otras enfermedades suelen aparecer a primera hora de la mañana? Los investigadores del laboratorio del profesor Gad Asher, del Departamento de Ciencias Biomoleculares del Instituto Weizmann de Ciencias, han descubierto una posible explicación para este misterioso fenómeno.

En un estudio publicado en Cell Metabolism, los científicos descubrieron que un componente clave de nuestro reloj circadiano (el reloj molecular interno de 24 horas que funciona en cada célula) también regula la respuesta del cuerpo a la deficiencia de oxígeno. Este componente, que sufre cambios a lo largo del día y la noche, podría afectar al momento en que se producen los brotes de enfermedades que están influenciadas por el ciclo de oxígeno del cuerpo.

Como seres que respiramos, nuestra capacidad de detectar y reaccionar ante la falta de oxígeno es tan vital para nosotros como el aire que respiramos. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019 fue otorgado a tres investigadores que descubrieron el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1α), la proteína clave que determina cómo responde cada célula a la falta de oxígeno.

Mientras haya suficiente oxígeno, la proteína permanece inestable y se descompone rápidamente; pero cuando hay escasez de oxígeno, se estabiliza, se acumula y entra en los núcleos de las células, donde activa numerosos genes vitales para responder a la deficiencia de oxígeno.

Sin embargo, resulta que el HIF-1α no es el único factor clave. En un nuevo estudio realizado en el laboratorio de Asher, dirigido por la estudiante de doctorado Vaishnavi Dandavate y el Dr. Nityanand Bolshette, el equipo descubrió que la proteína BMAL1, un componente clave de nuestros relojes circadianos, también desempeña un papel importante en la respuesta del cuerpo a la deficiencia de oxígeno y es necesaria para estabilizar y activar la proteína HIF-1α.

Además, el estudio también sugiere que BMAL1 es más que un simple “refuerzo” y que desempeña un papel independiente del HIF-1α en la activación del plan del cuerpo para lidiar con la escasez de oxígeno. Estos nuevos hallazgos podrían explicar por qué la respuesta del cuerpo a la deficiencia de oxígeno y su afrontamiento de diversas afecciones médicas cambian a lo largo del día y la noche.

Los investigadores del laboratorio de Asher, que lleva años estudiando la relación entre el metabolismo y los relojes circadianos, ya habían descubierto que el tejido hepático responde de forma diferente a la falta de oxígeno en distintos momentos del día.

Para profundizar en su comprensión de la relación entre el oxígeno, el tejido hepático y los relojes circadianos, crearon tres grupos de ratones modificados genéticamente que no podían producir una o ambas de las proteínas mencionadas anteriormente en su tejido hepático: el primer grupo no producía HIF-1α, la proteína que regula la respuesta a la deficiencia de oxígeno; el segundo grupo no producía BMAL1, el componente clave del reloj circadiano; y el tercero no producía ninguna de ellas.

A continuación, los investigadores examinaron lo que le sucedía a cada grupo cuando se reducían los niveles de oxígeno. Descubrieron que, en ausencia de BMAL1, la proteína HIF-1α no se acumulaba como ocurre en una respuesta normal a la falta de oxígeno. Además, descubrieron que estas dos proteínas, por separado y en conjunto, son en gran medida responsables de activar la respuesta genética necesaria para hacer frente a la falta de oxígeno.

“El mecanismo que hemos descubierto, que combina ambas proteínas, es probablemente el principal mecanismo por el que los mamíferos afrontan la falta de oxígeno”, afirma Asher. “Estos y otros hallazgos nos ayudaron a entender que el reloj circadiano no solo responde a la falta de oxígeno, como ya se sabía, sino que en realidad activa el mecanismo del cuerpo para hacer frente a la falta de oxígeno”.

Los científicos se sorprendieron especialmente al descubrir que, a diferencia de los ratones del grupo de control y de aquellos cuyo tejido hepático no producía una de las proteínas, HIF-1α o BMAL1, los ratones que carecían de ambas proteínas tenían tasas de supervivencia muy bajas en condiciones de deficiencia de oxígeno de manera dependiente del tiempo: sus tasas de mortalidad eran altas durante las horas de oscuridad, pero no en condiciones idénticas durante las horas de luz del día. Estos hallazgos indican que la combinación de HIF-1α y BMAL1 desempeña un papel significativo, dependiente del tiempo, en el tratamiento de la deficiencia de oxígeno.

“Sabemos que BMAL1 sufre cambios a lo largo del ciclo circadiano natural, lo que podría explicar por qué las tasas de mortalidad varían a lo largo del día y quizás también por qué las enfermedades relacionadas con la deficiencia de oxígeno dependen del tiempo”, afirma Asher.

La siguiente etapa del estudio fue esclarecer la causa de la muerte en los ratones que habían sido modificados genéticamente para no producir ninguna de las dos proteínas en el hígado. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que solo había un ligero daño en el tejido, lo que no era suficiente para explicar la mortalidad por sí solo. También descubrieron que estos ratones tenían niveles bajos de oxígeno en sangre para empezar, incluso antes de ser expuestos a condiciones de escasez de oxígeno.

Estos hallazgos llevaron a la sospecha de que la causa de la muerte estaba relacionada con el daño a la capacidad de los pulmones para absorber oxígeno y no con la respuesta del hígado a la deficiencia de oxígeno. Muchas personas con enfermedades hepáticas, de todos los niveles de gravedad, también desarrollan una afección patológica llamada síndrome hepatopulmonar, en la que los vasos sanguíneos de los pulmones se dilatan, lo que conduce a un flujo sanguíneo acelerado en los pulmones que reduce la capacidad de absorber oxígeno.

Los investigadores descubrieron el mismo fenómeno en ratones que carecían tanto del HIF-1α como del BMAL1 en sus hígados. Estos ratones se están utilizando ahora como el primer modelo de investigación genética de este tipo para el síndrome hepatopulmonar, en estudios que podrían arrojar luz sobre los mecanismos implicados en esta enfermedad.

Números científicos: al menos el 25% de las personas con enfermedad hepática también desarrollan enfermedad pulmonar.

“Hemos identificado un aumento de la producción de óxido nítrico en los pulmones, lo que provoca la dilatación de los vasos sanguíneos. Como resultado, la sangre fluye a través de los pulmones mucho más rápido y no suministra oxígeno de manera eficiente”, añade Asher. “Todavía no sabemos a través de qué mecanismos el daño hepático afecta la función pulmonar, pero los hallazgos iniciales de nuestro modelo genético de ratón apuntan a un grupo interesante de proteínas que podrían formar parte de la comunicación entre el hígado y los pulmones. En los ratones que desarrollaron el síndrome hepatopulmonar, esta comunicación se vio interrumpida. Si estas proteínas también se producen en pacientes humanos y están realmente relacionadas con el síndrome, podrían servir como objetivo para una futura terapia”.

También participaron en el estudio Rachel Van Drunen, la Dra. Gal Manella, el Dr. Ippei Kawano, la Dra. Marina Golik y la Dra. Yaarit Adamovich del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann; y la Dra. Hanna Bueno-Levy y Mirie Zerbib del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann.

La investigación del profesor Gad Asher cuenta con el apoyo del Instituto de Química Medicinal Dr. Barry Sherman.