De ratones a conejos: nuevos modelos para descifrar los secretos del desarrollo humano temprano

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Nadie confundiría jamás a un ser humano con, por ejemplo, un ratón o un pollo. Pero al comienzo mismo de sus diferentes caminos de desarrollo, comparten una similitud sorprendente. De hecho, incluso a los investigadores más experimentados les resulta difícil decir si un embrión en su etapa de gastrulación (una de las primeras etapas del desarrollo embrionario) resultará ser una criatura que habla, chilla o gorjea.

Los embriones de las distintas especies comienzan su vida desde diferentes puntos de partida y, por supuesto, se desarrollan hasta convertirse en especies con sus propios órganos, características y tamaños únicos. Pero en un momento determinado, sorprendentemente, presentan formas similares. Los biólogos describen este fenómeno utilizando el modelo del reloj de arena: como la arena que fluye de un bulbo a otro, el desarrollo de los embriones de todas las especies de vertebrados, incluidos los mamíferos, los peces, las aves y los reptiles, pasa por un estrecho cuello de botella en el que todos son casi idénticos.

Dado que resulta tan problemático investigar los embriones humanos en las primeras etapas de su desarrollo, los científicos recurren a modelos animales, principalmente ratones. Pero después de casi un siglo de extensas investigaciones con embriones de ratón, que han producido muchos descubrimientos importantes, todavía sabemos muy poco sobre el comienzo mismo de la vida humana. Además, no es seguro que el patrón de desarrollo embrionario de los ratones sea lo suficientemente similar al mismo proceso en los seres humanos.

Un estudio de los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, publicado recientemente en Cell, propone un nuevo enfoque para comprender el misterio de cómo se crean los embriones. El estudio, realizado por el Dr. Yonatan Stelzer y el Dr. Yoav Mayshar del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann y Ofir Raz y el Prof. Amos Tanay de los Departamentos de Ciencias Informáticas y Matemáticas Aplicadas y Biología Celular Molecular, revela nueva información sobre las primeras etapas del desarrollo embrionario y podría ayudar a responder otras preguntas clave sobre el tema. Los investigadores utilizaron un sistema que desarrollaron en un estudio anterior realizado en ratones, que por primera vez describió con éxito el proceso de desarrollo embrionario a lo largo del tiempo.

El sistema se basa en información recopilada de decenas de miles de células individuales, junto con imágenes y mediciones físicas de embriones individuales. Los investigadores lograron tomar muchas instantáneas de este tipo para crear una especie de película que muestra, hora tras hora, cómo se forma un embrión.

En el estudio actual, utilizaron el mismo sistema para abordar un desafío importante, uno que los científicos se habían visto obligados a pasar por alto hasta ahora: el hecho de que el desarrollo embrionario en ratones difiere del de la mayoría de los demás mamíferos, incluidos los humanos. Mientras que los embriones de ratón forman un cilindro alargado durante la etapa de gastrulación, los embriones de otros mamíferos se asemejan a un disco casi plano. Esta diferencia geométrica fundamental dicta las diferentes ubicaciones de las células y los tejidos embrionarios en los momentos críticos en que las células se diferencian en futuras células nerviosas, células reproductivas o las que formarán el sistema digestivo.

Las diferencias y similitudes entre los embriones de ratón y los de otros mamíferos plantean preguntas fascinantes que, hasta ahora, eran difíciles de abordar: ¿en qué se parecen los embriones cilíndricos de ratón y los embriones con forma de disco en términos de expresión genética y desarrollo celular, y en qué se diferencian? ¿Cómo convergen los genes y las células de criaturas tan diferentes y muestran un comportamiento similar en un momento determinado del desarrollo? ¿Y existe alguna especie que pueda servir mejor que los ratones como modelo para descifrar los secretos del desarrollo humano?

Para encontrar respuestas, los investigadores se adentraron en la madriguera del conejo. Aunque los conejos son muy diferentes de los ratones –incluso más de lo que parece a simple vista– comparten algunas características que los convierten en valiosos modelos animales. Al principio, los investigadores repitieron el proceso que habían realizado en ratones, mapeando la expresión genética y el desarrollo de células y tejidos a medida que cambiaban con el tiempo. Luego comenzaron a identificar las características precisas de cada célula y de cada tejido en desarrollo.

“Utilizamos modelos informáticos para identificar genes y caracterizar los tipos de células que se activan en las primeras etapas del desarrollo embrionario del conejo”, explica Tanay. “Las herramientas tecnológicas de vanguardia nos permitieron alcanzar, en un tiempo relativamente corto, los niveles más altos de detalle y precisión que habían llevado décadas obtenerse en los estudios del desarrollo embrionario de ratones”.

Una vez completada esta compleja misión, los investigadores contaban con dos “películas” que les permitían comparar en tiempo real el desarrollo embrionario de las dos especies diferentes. Esta comparación, de gran importancia, produjo resultados esclarecedores. En primer lugar, los científicos encontraron sorprendentes similitudes entre ratones y conejos en la expresión de genes responsables del desarrollo de tejidos en la fase de convergencia descrita por el modelo del reloj de arena, e identificaron con éxito alrededor de 75 genes que son factores clave en este proceso. Este descubrimiento valida el modelo del reloj de arena y demuestra que, a pesar de las formas geométricas significativamente diferentes de los embriones, sus genes y células se comportan de una manera notablemente similar. Y eso, a su vez, proporciona a los investigadores una primera pista sobre los procesos evolutivos que, durante la fase de gastrulación, preservan en diferentes especies una forma embrionaria similar a partir de la cual se desarrolla posteriormente una enorme variedad de formas.

Los investigadores también identificaron enormes diferencias entre ratones y conejos en lo que respecta al desarrollo de las primeras células reproductoras, que luego se convertirían en óvulos y espermatozoides, diferencias que son de importancia clave tanto para la naturaleza como para los científicos porque son esenciales para mantener la continuidad a lo largo de las generaciones. Una comprensión más profunda de cómo se desarrollan estas células en los conejos podría proporcionar una mejor comprensión del mismo proceso en los seres humanos. Otra diferencia importante entre ratones y conejos se encontró en los tejidos extraembrionarios, que son vitales para el correcto desarrollo del embrión: la placenta y el saco vitelino.

“Este estudio presenta herramientas computacionales y teóricas que brindan un terreno fértil para futuras investigaciones”, concluye Stelzer. “La capacidad de comparar especies en puntos correspondientes del desarrollo embrionario es de enorme importancia para comprender los procesos evolutivos. Además, la nueva información sobre los conejos, que aparentemente es más relevante para los humanos que los datos obtenidos de los ratones a lo largo de los años, puede arrojar luz sobre las primeras etapas del desarrollo embrionario humano y contribuir a la investigación médica y aplicada”.

También participaron en el estudio el Dr. Saifeng Cheng, el Dr. Raz Ben-Yair, el Dr. Ron Hadas, Netta Reines, el Dr. Markus Mittnenzweig, Oren Ben-Kiki y Aviezer Lifshitz, del Instituto Weizmann.