Los efectos del COVID-19 en el cerebro: qué dicen los nuevos hallazgos sobre los riesgos a largo plazo

Dos nuevas publicaciones han contribuido sustancialmente a nuestra comprensión del grado en que la COVID puede perjudicar la función cognitiva en toda la gama, desde individuos jóvenes y sanos con infecciones leves hasta pacientes mayores hospitalizados con COVID grave. En esta publicación, revisaré los dos nuevos informes y algunos avances relacionados en el campo.

Greta Wood y sus colegas de la Universidad de Liverpool publicaron un artículo seminal en Nature Medicine: una evaluación sistémica, multicéntrica y prospectiva del cerebro mediante imágenes de resonancia magnética, biomarcadores hematoencefálicos de lesiones y rendimiento cognitivo en 351 personas con Covid y casi 3000 controles emparejados. Los casos no tenían ninguna enfermedad neurológica previa, tenían una media de 54 años de edad y solo el 19% había sido vacunado. Más de la mitad (54%) tuvo una complicación neurológica o psiquiátrica durante su hospitalización por Covid, considerado el subgrupo NeuroCOVID; el resto se definió como el grupo COVID. Los controles fueron emparejados por edad, sexo y nivel educativo.

Los principales hallazgos fueron:

• Reducción significativa en las puntuaciones de rendimiento cognitivo en todos los 8 grupos de casos en comparación con los controles, especialmente la función ejecutiva, peor entre aquellos por la gravedad de Covid, estado de salud mental anormal de la encefalopatía durante la fase aguda.
• Aumento sustancial y persistente de los marcadores de lesión cerebral en pacientes con COVID y NeuroCOVID: NFL, Tau, GFAP y UCH-L1. La GFAP sérica se expresa en los astrocitos, que son mediadores inmunitarios clave, y respalda el mecanismo de lesión mediado por el sistema inmunitario.
• Atrofia de la sustancia gris, particularmente observada en el volumen de la corteza cingulada anterior.
• Los síntomas subjetivos de deterioro cognitivo se correlacionaron con los hallazgos objetivos. Además, se informó con frecuencia de depresión.
• Según la evaluación de la puntuación de desviación global de lo esperado (GDfE), los déficits cognitivos fueron equivalentes a una aceleración de 20 años (por ejemplo, el rendimiento de una persona de 50 años al nivel de una persona de 70 años). Los déficits cognitivos fueron más probables en pacientes con complicaciones neurológicas o psiquiátricas, mayor edad y más comorbilidades. Se observó cierta protección con un nivel educativo más alto y tratamiento hospitalario con dexametasona.

William Trender y sus colegas del Imperial College de Londres publicaron los resultados de un estudio prospectivo de desafío (inoculación con SARS-CoV-2 de tipo salvaje) de 34 individuos jóvenes sanos (de 18 a 30 años), seronegativos (no infectados); 18 mostraron signos de infección y 16 no. El objetivo, que no se había llevado a cabo anteriormente, era la evaluación de la función cognitiva y la memoria en múltiples puntos temporales después del desafío con el virus, a los 30, 90, 180, 270 y 360 días. De los 18 casos con infección, solo 1 era asintomático; todos los demás tenían Covid leve.

A diferencia del estudio en pacientes hospitalizados, hubo una disociación entre la evaluación subjetiva y la objetiva, y ninguno de los infectados percibió déficits en la función ejecutiva o la memoria. Cuanto más persistía la carga viral, peor era la puntuación cognitiva. Se trata de un estudio pequeño, ya que los estudios de provocación de infecciones son extremadamente difíciles de realizar y plantean cuestiones éticas. Tenga en cuenta que el protocolo fue revisado rigurosamente por el Comité de Ética Especialista Ad Hoc de la Autoridad de Investigación Sanitaria del Reino Unido. Las posibles diferencias iniciales no caracterizadas en los individuos infectados frente a los no infectados podrían ser factores de confusión para la interpretación de los resultados.

El Patient Led Collaborative Group, en un impresionante trabajo preliminar, descubrió, entre más de 3.300 participantes que completaron encuestas en línea, que, una vez más, había una “dosis-respuesta” de infecciones por Covid con el riesgo de desarrollar Covid prolongado, corregido con peores síntomas y deterioro de la función física. Si bien los participantes eran predominantemente mujeres y jóvenes, existe una sorprendente concordancia con los hombres mayores en el enorme recurso de datos de la Administración de Veteranos.

Anteriormente, a partir del conjunto de datos de VA, Ziyad Al-Aly y sus colegas mostraron un aumento del riesgo muy similar, tanto en magnitud como en dirección, para 2 y 3 infecciones por Covid y el desarrollo de Covid prolongado por sistema orgánico.

En JCI Insight , en China, 128 trabajadores de la salud recibieron 2 dosis de un aerosol nasal de vacuna, con un mes de diferencia, a fines de 2022, después de una vacunación previa. La vacuna es un vector de adenovirus que es incompetente para replicarse, dirigido contra la proteína espiga Omicron BA.1. Resulta que esta vacuna nasal indujo un aumento de más de 50 veces en los anticuerpos IgA específicos de la proteína espiga, lo que indica que se logró una potente inmunidad de las mucosas.

Esto se observó y fue consistente contra 10 variantes diferentes del SARS-CoV2. Además, si bien la primera dosis no ofreció una alta protección contra la infección (43 de los 75 participantes se infectaron) o la transmisión, después de la segunda dosis nasal, el 86% mantuvo el estado no infectado 3 meses después (en un momento con altos niveles de virus circulante en un grupo de profesionales de la salud de alto riesgo).

Se realizó una prueba de detección de infecciones asintomáticas mediante anticuerpos de la nucleocápside, por lo que 2 de los individuos mostraron que, además de la combinación de las 2 dosis, el nivel de protección contra la infección era muy alto, al menos en esta pequeña muestra. Pero se trata de los primeros datos clínicos de una vacuna nasal que muestran protección contra la infección. Es un hallazgo positivo que ayuda a mitigar el gran vacío que aún existe en las vacunas en cuanto a protección contra las (re)infecciones y la propagación.

Alrededor del 10% de las personas que desarrollan una COVID grave tienen autoanticuerpos preexistentes contra el interferón tipo 1 (nuestra primera línea de defensa inmunitaria), que no se diagnostica. Ahora hay un ensayo sencillo, un nuevo informe en PNAS, de Jean-Laurent Casanova y colegas de la Universidad Rockefeller, que anteriormente describieron la frecuencia y la susceptibilidad de las personas con estos anticuerpos autodirigidos. También es relevante para otras enfermedades virales potencialmente mortales, y estos anticuerpos existen en ~100 millones de personas en todo el mundo. Además, seguimos categorizando a las personas como “inmunocompetentes” o “inmunodeprimidas”, ¡pero eso es un error! Muchas personas tienen deficiencias inmunológicas específicas que no se evalúan o que aún no se han descubierto.

Un artículo publicado en Nature por investigadores de la Universidad Emory es el primero en descubrir que la falta de células plasmáticas de larga vida inducidas por la vacuna de ARNm frente al SARS-CoV-2 en comparación con la durabilidad de las vacunas de ARNm frente a la gripe o el tétanos. No sabemos si este es el caso con otras formulaciones de vacunas, y este hallazgo no se vio afectado por la inmunidad híbrida (una vacuna de ARNm más infección). Hasta que sepamos más, es posible que esté relacionado con el desafío de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2.

Una revisión sistemática de Michael Peluso y Stephen Deeks en Cell traza los fundamentos mecanísticos del Covid prolongado y cómo abordar cada uno de ellos. Está realizada de manera magistral y es de acceso abierto.

La posibilidad de que el Covid afecte al cerebro y a la función cognitiva ha sido claramente reforzada por los dos nuevos estudios, con todo el espectro de casos leves entre personas jóvenes sanas y pacientes mayores hospitalizados con Covid grave. Ambos estudios tienen muchas limitaciones, pero el trasfondo de más de 20 publicaciones anteriores sobre el cerebro y el Covid puede considerarse como la base que lo hace real. En el caso del artículo de desafío descrito anteriormente, puede representar el mejor escenario posible, ya que hubo exposición continua al virus circulante después de la infección inicial.

Por otro lado, los participantes en ambos estudios no estaban vacunados en gran medida (ninguno en el estudio de desafío y el 19% en el estudio de pacientes hospitalizados), por lo que es posible que estemos viendo un panorama de la era anterior a la vacuna y uno de variantes tempranas en lugar de las que circulan en la actualidad.

El Covid cerebral, que se manifiesta por una cierta reducción objetiva del rendimiento cognitivo, incluso después de casos leves en personas jóvenes y sanas, pero que la persona infectada no percibe, es bastante preocupante, no menos que lo que se ha descrito sistemáticamente con el Covid grave, que se remonta al estudio del Biobanco del Reino Unido de 2022 con imágenes de resonancia magnética pareadas (en casos y controles no infectados) y evidencia estructural de atrofia cerebral, una base para el nuevo estudio revisado anteriormente (y déficits cognitivos). Todavía no tenemos una buena idea de si se trata de una reversibilidad eventual de los impactos (cognitivos y estructurales) o si son persistentes. Los datos de Covid grave que sugieren que los biomarcadores de lesión cerebral fueron persistentemente anormales al año no son en absoluto tranquilizadores.

Este patrón es muy diferente de otros virus respiratorios a los que estamos acostumbrados, como la gripe, y sugiere que el tropismo del virus hacia el sistema nervioso central y los efectos proinflamatorios resultantes no son características poco comunes del Covid. Pero no lo sabrías por la despreocupada falta de consideración por el uso de medidas de mitigación entre la mayoría de las personas hoy en día.

Más allá de eso, nuestra flagrante falta de prioridad para obtener una vacuna nasal aquí en los Estados Unidos que parece bloquear bien las infecciones y funciona en todas las variantes. Deberíamos haber tenido una o más de estas disponibles comercialmente hace dos años, pero no hay sentido de urgencia ni voluntad de intensificar el compromiso de recursos. Lamentablemente, estamos sumidos en un profundo negacionismo y en la ilusión de que estamos más allá de la amenaza del Covid.

Creo que los nuevos hallazgos aquí, una vez más, nos obligan a tomar mucho más en serio la amenaza del SARS-CoV-2, que acaba de salir de una ola importante relacionada con las variantes KP.3 y KP.3.1.1., y sin duda otra que vendrá en los próximos meses, tal vez impulsada por la variante XEC que, por razones poco claras, está ganando fuerza en algunos lugares alrededor del mundo, incluido Estados Unidos.

Si aún no lo ha hecho, considere obtener la nueva vacuna de refuerzo. Extrapolando los datos publicados para la vacuna de refuerzo XBB.1.5 anterior en 2023 (que he revisado en publicaciones anteriores), debería brindar cierta protección (~50 %) contra la infección durante 4 a 6 semanas, proteger bien (>80 %) contra la COVID grave durante 4 a 6 meses y ayudará a reducir el riesgo de desarrollar COVID prolongado. Necesitamos usar nuestro cerebro, en lugar de dejarlo vulnerable a este terrible virus.

*El doctor Eric Topol es cardiólogo, genetista e investigador en medicina digital estadounidense. Es el fundador y director del Scripps Research Translational Institute, un centro de investigación en ciencias biomédicas básicas con sede en California. Profesor de medicina molecular y vicepresidente ejecutivo de Scripps Research. Ha publicado más de 1.200 artículos revisados por pares, con más de 320.000 citas, elegido miembro de la Academia Nacional de Medicina de EE.UU. Es uno de los 10 investigadores en medicina más citados.

Este texto fue publicado originalmente el 26 de deptiembre de 2024 en la newsletter personal del doctor Eric Topol