Por qué la diabetes aumenta el riesgo de infecciones pulmonares severas

* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

Desde hace décadas se sabe que las personas con diabetes tienen un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar una enfermedad pulmonar grave si se infectan con virus como la gripe, así como con bacterias y hongos. Cuando comenzó la pandemia de COVID-19 a principios de 2020, este misterioso fenómeno adquirió una importancia aún más acuciante: quedó claro que las personas con diabetes tenían un riesgo significativamente mayor de contraer una enfermedad pulmonar grave, incluso mortal, después de desarrollar una forma grave del virus, pero nadie entendía por qué. De hecho, alrededor del 35 por ciento de las personas con COVID-19 que murieron durante la pandemia tenían diabetes.

Ahora, una investigación realizada en el Instituto Weizmann de Ciencias y publicada en Nature ha revelado cómo, en los diabéticos, los altos niveles de azúcar en sangre alteran la función de subconjuntos clave de células en los pulmones que regulan la respuesta inmunitaria. También identifica una posible estrategia para revertir esta susceptibilidad y salvar vidas.

El equipo del Prof. Eran Elinav en su laboratorio en Weizmann, dirigido por los Dres. Samuel Nobs, Aleksandra Kolodziejczyk y Suhaib K. Abdeen, sometió a múltiples modelos de ratones con diabetes tipo 1 y 2 a una variedad de infecciones pulmonares virales. Al igual que en los humanos diabéticos, en todos estos modelos los ratones diabéticos desarrollaron una infección pulmonar grave y mortal después de la exposición a patógenos pulmonares como la gripe. La reacción inmune, que en los no diabéticos elimina la infección e impulsa la curación del tejido, se vio gravemente afectada en los ratones diabéticos, lo que provocó una infección descontrolada, daño pulmonar y, finalmente, la muerte.

A continuación, para descifrar la base de este riesgo elevado, el equipo realizó una evaluación de la expresión génica a nivel de células individuales, en más de 150.000 células pulmonares individuales de ratones diabéticos y no diabéticos infectados. Los investigadores también realizaron una amplia gama de experimentos que involucraban mecanismos inmunológicos y metabólicos, así como una evaluación en profundidad de la expresión génica de células inmunitarias en ratones diabéticos infectados.

En los ratones diabéticos identificaron una disfunción de ciertas células dendríticas pulmonares, las células inmunitarias que orquestan una respuesta inmunitaria dirigida contra la infección patógena. “Los niveles altos de azúcar en sangre alteran gravemente ciertos subconjuntos de células dendríticas en el pulmón, impidiendo que estos guardianes envíen los mensajes moleculares que activan la respuesta inmunitaria de importancia crítica”, dice Nobs, un investigador postdoctoral que fue el primer autor del estudio. “Como resultado, la infección continúa, sin control”.

Es importante destacar que los científicos descubrieron que los niveles elevados de azúcar en ratones diabéticos alteran el funcionamiento normal de las células dendríticas pulmonares durante la infección. El metabolismo alterado del azúcar en estas células provocó la acumulación de subproductos metabólicos que alteraron notablemente la regulación normal de la expresión genética, lo que dio lugar a una producción aberrante de proteínas inmunitarias. “Esto podría explicar por qué el funcionamiento de estas células se ve alterado en la diabetes y por qué el sistema inmunitario es incapaz de generar una defensa eficaz contra las infecciones”, afirma Kolodziejczyk, investigador postdoctoral que dirigió el estudio como primer coautor.

Los científicos exploraron a continuación formas de prevenir los efectos nocivos de los altos niveles de azúcar en las células dendríticas pulmonares, como un medio para reducir el riesgo de infección en animales diabéticos. De hecho, el control estricto de los niveles de azúcar en sangre mediante la suplementación con insulina impulsó a las células dendríticas a recuperar su capacidad de generar una respuesta inmunitaria protectora que podría prevenir la cascada de eventos que conducen a una infección pulmonar viral grave y potencialmente mortal. Alternativamente, la administración de pequeñas moléculas que revierten el deterioro regulatorio inducido por el azúcar corrigió la disfunción de las células dendríticas y les permitió generar una respuesta inmunitaria protectora a pesar de la presencia de altos niveles de azúcar.

“Corregir los niveles de azúcar en sangre o usar medicamentos para revertir el deterioro de la regulación genética inducido por niveles altos de azúcar permitió a nuestro equipo recuperar la función normal de las células dendríticas”, afirma Abdeen, un pasante sénior que codirigió el estudio. “Esto fue muy emocionante porque significa que podría ser posible bloquear la susceptibilidad inducida por la diabetes a las infecciones pulmonares virales y sus consecuencias devastadoras”.

Con más de 500 millones de personas en todo el mundo afectadas por diabetes y con una incidencia que se espera que aumente en las próximas décadas, la nueva investigación tiene implicaciones clínicas significativas y prometedoras.

“Nuestros hallazgos proporcionan, por primera vez, una explicación de por qué los diabéticos son más susceptibles a las infecciones respiratorias”, afirma Elinav. “Controlar los niveles de azúcar puede permitir reducir este pronunciado riesgo asociado a la diabetes. En pacientes diabéticos cuyos niveles de azúcar no se normalizan fácilmente, los medicamentos de moléculas pequeñas pueden corregir las alteraciones genéticas causadas por los altos niveles de azúcar, aliviando potencialmente o incluso previniendo la infección pulmonar grave. La administración local de estos tratamientos por inhalación puede minimizar los efectos adversos al tiempo que mejora la eficacia, y merece la pena realizar pruebas clínicas en humanos en el futuro”.

Los participantes del estudio incluyeron al Dr. Nir Horesh, la Dra. Gayatree Mohapatra, el Dr. Ryan James Hodgetts, el Dr. Igor Spivak, el Dr. Leviel Fluhr, la Dra. Denise Kviatcovsky, la Dra. Mally Dori-Bachash, el Dr. Yiming He, la Dra. Hagit Shapiro, Christine Botscharnikow, Ella Herzog, Sophia Hejndorf y Sara Ferrini del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; la Prof. Ayelet Erez y Lital Adler del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; el Prof. Alon Harmelin y la Dra. Noa Stettner del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; los Dres. Alexander Brandis y Tevie Mehlman del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; el Dr. Jens Puschhof y Lena Schorr del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), Heidelberg, Alemania; Dr. Arieh Moussaieff y Anish Zacharia, de la Universidad Hebrea de Jerusalén, y el Prof. Manfred Kopf, de la ETH, Zúrich, Suiza.