Tratamientos contra el Alzheimer: cuáles son los últimos avances de la ciencia

La Organización Mundial de la Salud (OMS) indica que la demencia “es el resultado de diversas enfermedades y lesiones que afectan el cerebro. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común y puede representar entre un 60% y un 70% de los casos”.

El Alzheimer provoca una atrofia progresiva del cerebro y afecta a las neuronas, por lo que provoca un deterioro en el pensamiento, el comportamiento y las habilidades sociales del individuo. Este deterioro lleva a que la persona afectada experimente crecientes dificultades para realizar actividades cotidianas de manera autónoma, lo que incrementa su dependencia.

La patología se desarrolla porque se depositan formas tóxicas de la proteína beta amiloide -que transmite información- en el cerebro, específicamente entre las neuronas. Este proceso provoca una ruptura en el esqueleto interno neuronal, que está formado, entre otros componentes, por la proteína tau, y una posterior degeneración de células nerviosas cerebrales.

Actualmente no existe un tratamiento que cure la demencia o el Alzheimer. Los procedimientos actuales se centran en ralentizar los síntomas y retrasar el avance de la enfermedad en la medida de lo posible. Sin embargo, recientes investigaciones han comenzado a arrojar luz sobre este punto.

En mayo de 2024, investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en Nueva York, han identificado una forma novedosa de ralentizar la progresión del cuadro. Según los expertos autores del estudio, publicado en Nature, este hallazgo podría abrir nuevas vías para el tratamiento del Alzheimer.

El estudio se centró en el papel que desempeñan los astrocitos reactivos y la proteína plexina B1 en la fisiopatología del Alzheimer. Los autores del estudio explicaron que estas células cerebrales, que se activan en respuesta a una lesión o enfermedad, tienen un rol fundamental en la forma en la que el cerebro maneja las placas amiloides.

Uno de los descubrimientos más prometedores del estudio fue la posibilidad de manipular la proteína plexina B1 para mejorar la capacidad del cerebro de eliminar estas placas amiloides. Los investigadores destacaron que esta manipulación podría ser clave para desarrollar nuevos tratamientos que ralenticen la progresión de la enfermedad, basándose en cómo las células cerebrales interactúan con estos depósitos dañinos.

Los astrocitos reactivos no solo se activan en respuesta a lesiones, sino que también ayudan a controlar el espacio alrededor de las placas amiloides, según los autores del estudio, que plantearon que esto afecta la manera en que otras células cerebrales pueden acceder y eliminar estos depósitos. “Nuestros hallazgos ofrecen un camino prometedor para desarrollar nuevos tratamientos al mejorar la forma en que las células interactúan con estas placas dañinas”, afirmó Roland Friedel, uno de los autores.

El avance fue posible gracias a un análisis de datos complejos que compararon a individuos con y sin Alzheimer. Los expertos del estudio señalaron que esta comparación es esencial para comprender los fundamentos moleculares y celulares de la enfermedad. Al demostrar el papel fundamental de la plexina B1 en la enfermedad de Alzheimer, la investigación subrayó el potencial de las terapias dirigidas para interrumpir la progresión de la enfermedad. Los investigadores destacaron que las terapias que se centran en esta proteína podrían ofrecer nuevos enfoques para tratar el Alzheimer.

No obstante, señalaron que se necesita más investigación para traducir estos descubrimientos en tratamientos para pacientes. “Nuestro objetivo final es desarrollar tratamientos que puedan prevenir o ralentizar la progresión del Alzheimer”, añadió Bin Zhang, otro de los especialistas.

Infobae conversó sobre este hallazgo con Santiago Tizio, jefe del área de Neurología del Hospital Español de La Plata. “El último estudio es otra forma de lograr mejorar la eliminación de bet amiloide. No sabemos si es responsable del deterioro cognitivo o si es un evento que ocurre al mismo tiempo, pero no es el causante. Sin embargo, está implicado y es uno de los objetivos. Están los anticuerpos monoclonales que se fijan directamente al beta amiloide e inducen su remoción”, planteó Tizio.

Al tiempo que remarcó: “Hoy por hoy, los tratamientos más novedosos que se encuentran comercializándose son los destinados a eliminar beta amiloide. En ese sentido, encontramos el aducanumab, que es la primera molécula con la que se trabajó. Se hicieron básicamente dos estudios grandes. En el primero se encontró que era capaz de eliminar beta amiloide e inducir una mejoría en el estado funcional de los pacientes. En el segundo estudio, si bien pudieron replicar el resultado en cuanto a la eliminación de beta amiloide, no se pudo demostrar que fuera beneficioso para los pacientes y, a pesar de haber sido lanzado al mercado, al poco tiempo se retiró”.

Tizio se refirió a los anticuerpos monoclonales, “que están dirigidos a eliminar la proteína beta amilode. Desde el punto de vista fisiopatológico, el Alzheimer, que es una enfermedad neurodegenerativa, se caracteriza por la acumulación de placas de beta amiloide y también por la presencia de ovillos neurofibrilares de proteína TAU, que en condiciones normales está en las neuronas y participa en la estabilidad del citoesqueleto, es decir, del esqueleto celular, que está compuesto por proteínas y por agregados proteínicos que se llaman microtúbulos. Esos microtúbulos, además de tener una función estructural, cumplen una función en el transporte de moléculas de un lugar a otro”.

En 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó un fármaco que ralentizaría moderamente la enfermedad de Alzheimer. La agencia había concedido previamente al fármaco lecanemab una aprobación acelerada basada en su capacidad para reducir los cúmulos de amiloide en el cerebro, una característica distintiva del Alzheimer.

“La FDA convirtió el proceso de aprobación de Leqembi (lecanemab-irmb), indicado para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Alzheimer, en aprobación tradicional después de haber determinado que un estudio de confirmación verificó el beneficio clínico. Leqembi es el primer anticuerpo dirigido contra la proteína beta-amiloide que pasa de un proceso de aprobación acelerada a uno de aprobación tradicional para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El medicamento funciona al reducir las placas amiloides que se forman en el cerebro, una característica fisiopatológica distintiva de la enfermedad”, informó la FDA en un comunicado.

Teresa Buracchio, directora en funciones de la Oficina de Neurociencia del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, aseguró en aquel entonces que “la decisión es la primera comprobación de que un fármaco dirigido al proceso subyacente de la enfermedad de Alzheimer ha mostrado beneficios clínicos en esta devastadora enfermedad”. Al tiempo que agregó: “El estudio confirmatorio ha verificado que es un tratamiento seguro y eficaz para los pacientes con enfermedad de Alzheimer”.

“Leqembi fue aprobado en enero (de 2023) bajo la vía de aprobación acelerada. Esta vía permite que la FDA apruebe medicamentos para afecciones graves en las que existe una necesidad médica insatisfecha, en función de los datos clínicos que demuestran el efecto del medicamento en un criterio de valoración alternativo —en el caso de Leqembi, la reducción de las placas amiloides en el cerebro— que es razonablemente probable que prediga un beneficio clínico para los pacientes. Como requisito posterior a la comercialización de la aprobación acelerada, la FDA exigió al solicitante que realizara un estudio clínico, a menudo denominado estudio de confirmación, para verificar el beneficio clínico anticipado de Leqembi”, siguieron desde la FDA en el documento.

Y ampliaron: “La eficacia de Leqembi se evaluó utilizando los resultados del estudio 301 (CLARITY AD), un estudio clínico controlado y aleatorizado de fase 3. La FDA convocó al Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico para conversar sobre si el estudio proporcionó evidencia del beneficio clínico de Leqembi para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Todos los miembros del comité votaron afirmando que los resultados del estudio verificaron el beneficio clínico de Leqembi para el uso indicado”.

“Leqembi está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a lecanemab-irmb o a cualquiera de sus ingredientes inactivos. Las reacciones adversas pueden incluir angioedema (hinchazón) y anafilaxia (reacción alérgica). Leqembi debe iniciarse en pacientes con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad de Alzheimer, la población en la que se estudió el tratamiento en estudios clínicos. El etiquetado indica que no existen datos de inocuidad o eficacia sobre el inicio del tratamiento en etapas anteriores o posteriores de la enfermedad de las que se estudiaron”, planteó la FDA.

Para Tizio, “este tratamiento no es una cura del Alzheimer. Está destinado a enlentecer la progresión y está indicado en pacientes con demencia en estadios iniciales. Tampoco está exento de efectos adversos, sobre todo se vieron algunos asociados con la infusión y a nivel del sistema nervioso central, especialmente la ocurrencia de edema en imágenes de resonancia. Aunque son asintomáticos, generan preocupación sobre cómo eso impactará en los pacientes. Por lo pronto, está indicado para pacientes que cumplen con criterios diagnósticos de demencia tipo Alzheimer, pero en estadios iniciales”.

A su turno, en diálogo con Infobae, el doctor Alejandro Andersson, médico neurólogo y director médico del Instituto de Neurología Buenos Aires (INBA), analizó: “¿Cuáles son los avances más considerables en tratamientos contra el Alzheimer? Por un lado están las terapias antiamiloide, y desde ese lado están los anticuerpos monoclonales. Está el aducanomab, que incluso fue aprobado por la FDA en Estados Unidos. Es un anticuerpo monoclonal que se dirige contra las placas de beta amiloide en el cerebro y finalmente termina removiéndolas. Hay otro anticuerpo más, el Lecanemab, que también se dirige contra el beta amiloide”.

“En tanto, están las terapias anti tau o anti proteína TAU, que es la responsable de los ovillos neurofibrilares. Estos tratamientos buscan estabilizar la proteína Tau y evitar que se despolimerice, que es cuando se fosforila y se desagrega, porque esto es la ruptura del neuroesqueleto de las neuronas. Cumple una función estructural y una función muy importante como vehículo para llevar los nutrientes de un lado al otro de la neurona. La neurona es larga, puede medir un metro de largo”; detalló Andersson.

Y sumó: “En el Alzheimer hay una neuroinflamación que perjudica al paciente, entonces hay que modular esa neuroinflamación. Se están desarrollando fármacos. Por otro lado, hay terapias basadas en los neurotransmisores, los mensajeros químicos que comunican una neurona con la otra. Con respecto a las terapias génicas, que incluyen la entrega de genes protectores o la modificación de genes dañinos, están en fase experimental. Hay terapias con células madre que buscan reemplazar las neuronas perdidas y reemplazarlas por neuronas sanas. Esto está en etapas no tan iniciales, y el problema es cómo la colocamos en el lugar que tiene que estar”.

“No debemos olvidarnos de los tratamientos no farmacológicos -amplió Andersson- que tienen que ver con los hábitos saludables: rutinas de actividad física, intelectual, social, manual, una dieta rica en nutrientes, un sueño de buena calidad y niveles de estrés fisiológicos. Las intervenciones basadas en el estilo de vida son fundamentales. Hay algunos estudios con técnicas de estimulación cerebral profunda y de neuromodulación, en algunos casos con estímulos electromagnéticos, pero son trabajos en gran parte experimentales o protocolos en desarrollo con el objetivo de mejorar la función cognitiva y retrasar el deterioro”.

“A futuro, tiene que haber innovaciones tecnológicas. Seguro que la inteligencia artificial jugará un papel importante para manejar tanta información. Claramente habrá nuevas terapias, quizás más sofisticadas que los anticuerpos monoclonales de los que disponemos actualmente. La medicina tendrá que ser personalizada para considerar las diferencias individuales, genéticas, ambientales y de estilo de vida. Hace falta colaboración y financiación. El diagnóstico deberá ser súper precoz y quizás la cura se dé antes de que se manifieste la enfermedad”, dijo el neurólogo.

En diciembre de 2023, una terapia celular mostró resultados prometedores en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en ratones, según un estudio realizado por investigadores del Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC) en 2023. Esta investigación, publicada en la revista Molecular Neurodegeneration, podría abrir nuevas vías en el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa de acuerdo a los autores.

La terapia desarrollada en el UNMC se basa en la utilización del sistema inmunitario para combatir aspectos clave del Alzheimer. Los investigadores han diseñado células modificadas que se concentran en las placas de proteínas cerebrales. Este enfoque innovador tiene como objetivo atacar directamente las placas de beta-amiloide, que se consideran responsables de la interrupción de la comunicación entre las células nerviosas en el cerebro.

En los pacientes con Alzheimer, la proteína beta-amiloide forma placas que impiden que las células nerviosas se contacten entre sí. Una teoría ampliamente aceptada sugiere que estas placas podrían causar la pérdida irreversible de memoria y los cambios de comportamiento característicos de la enfermedad. La terapia del UNMC se centra en la eliminación de estas placas para restaurar la función cerebral.

El estudio utilizó células de control inmunológico genéticamente modificadas, conocidas como células Tregs, para atacar la beta-amiloide. Cuando estas células Treg modificadas fueron inyectadas en el torrente sanguíneo de ratones con Alzheimer, se observó una disminución significativa en la acumulación de placas y en la inflamación cerebral, dos factores cruciales en el desarrollo de la enfermedad según los investigadores.

Además de reducir la acumulación de placa y la inflamación, la terapia también mejoró las habilidades cognitivas de los ratones enfermos. Los expertos autores del estudio destacaron estos resultados son alentadores y sugieren que las células inmunitarias modificadas podrían ofrecer un tratamiento más efectivo y específico para el Alzheimer.

“El estudio es un avance importante en el campo, ya que abre la posibilidad de utilizar terapias basadas en células para los agregados de proteínas en las enfermedades neurodegenerativas”, dijo el doctor Avindra Nath, de los Institutos Nacionales de la Salud. Nath destacó que aunque los resultados en animales no siempre se replican en humanos, este enfoque innovador ofrece una nueva esperanza.

El autor principal del estudio, Pravin Yeapuri, señaló que otros ensayos clínicos recientes también han mostrado beneficios del uso de células Treg en el tratamiento del Alzheimer y otras enfermedades cerebrales degenerativas. Sin embargo, Yeapuri destacó que uno de los mayores desafíos ha sido dirigir estas células protectoras a las regiones del cerebro más afectadas por la enfermedad.

“La limitación ha sido cómo conseguir que las células protectoras lleguen a las regiones del cerebro más afectadas por la enfermedad de Alzheimer”, explicó Yeapuri en un comunicado de prensa del UNMC. Este estudio ofrece una nueva estrategia para superar este obstáculo y llevar las células terapéuticas a las áreas más necesarias.

El siguiente paso en esta investigación será probar este enfoque en humanos. Los investigadores del UNMC están planeando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de la terapia en pacientes con Alzheimer. “Esperamos con gran entusiasmo ver dónde puede conducir este importante avance en la lucha contra el Alzheimer”, dijo el rector del UNMC, el doctor Jeffrey Gold.

En un artículo institucional de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), María del Carmen Cárdenas Aguayo, titular del Laboratorio de Reprogramación Celular y Enfermedades Crónico-Degenerativas del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina, esgrimió: “La enfermedad de Alzheimer se considera la nueva epidemia del siglo XXI. Más del 99% de los casos es del tipo esporádico, no tiene un componente genético y suele aparecer a partir de los 65 años de edad con afectación progresiva. Sólo 1% es considerado de tipo familiar o genético y se presenta de los 35 a 40 años. Se requiere más investigación para desarrollar nuevos métodos diagnósticos, sobre todo tempranos que mejoren la calidad de vida de los afectados y retrasar el progreso de la pérdida neuronal”.

Consultada por Infobae, la médica Celeste Beltramini, especialista en Neurología de la Unidad de Neurología Cognitiva de la Clínica Universitaria Reina Fabiola, señaló: “El desarrollo de una cura para el Alzheimer es uno de los mayores retos de la medicina moderna. Actualmente, no existe una cura definitiva para esta enfermedad, pero se están realizando avances significativos en investigación. Debe ser política sanitaria la prevención de la enfermedad a través de campañas de concientización y control de factores de riesgo cardiovascular. La investigación genética permitirá en un futuro contribuir a un diagnóstico más temprano y quizás a un tratamiento individualizado en nuestros pacientes”.

“Los avances más considerables tienen que ver con los métodos diagnósticos. Actualmente se pueden utilizar marcadores de enfermedad en líquido cefalorraquídeo (NdeR: que circula alrededor y en el interior del cerebro y la médula espinal con la función de proteger ante lesiones) o en sangre que ayudan a esclarecer el diagnóstico de Alzheimer. Si bien no están disponibles, por sus costos, esperamos que en los próximos años estén al alcance de toda la población. Por otro lado el desarrollo de las neuroimágenes con trazadores permite identificar cómo se depositan las proteínas que producen la enfermedad”, planteó Beltramini.

Y cerró: “El abordaje de la enfermedad desde el punto de vista diagnóstico comprende la consulta neurológica, los estudios de imágenes (resonancia y tomografía), laboratorio y valoración neurocognitiva. Desde el punto de vista del abordaje farmacológico existen la memantina e inhibidores de la Acetilcolinesterasa. También suelen ser usados los antidepresivos y los antipsicóticos para regular cambios en la conducta, irritabilidad e incluso la agresividad”.