De biomarcadores sanguíneos a imágenes cerebrales: cuáles son los avances sobre las causas del Alzheimer y la demencia

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), “la demencia es el resultado de diversas enfermedades y lesiones que afectan el cerebro. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y puede representar entre un 60% y un 70% de los casos”.

Para la entidad, “la demencia es, en la actualidad, la séptima causa de defunción y una de las causas principales de discapacidad y dependencia entre las personas de edad en el mundo entero. Se trata de un síndrome que provoca el deterioro de la memoria, el pensamiento, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades cotidianas”.

En ese contexto, la ciencia viene ahondando hace tiempo en hallazgos que permitan dilucidar las múltiples causas de este cuadro y, por decantación, posibles tratamientos para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Cabe recordar que el Alzheimer surge debido a la acumulación de versiones tóxicas de la proteína beta amiloide, encargada de transmitir información en el cerebro, particularmente entre las neuronas. Esta acumulación daña la estructura neuronal interna, compuesta, en parte, por la llamada proteína tau, llevando a la degeneración de las células nerviosas.

Actualmente, no existe una cura para esta enfermedad, por lo que los tratamientos médicos buscan principalmente aliviar los síntomas y retrasar la progresión. Recientemente, la investigación se ha centrado en ciertos signos en el cuerpo humano que podrían anticipar la aparición de la patología, permitiendo un diagnóstico temprano y una intervención preventiva. En determinados cuadros, se trata de los biomarcadores, que son sustancias que indican un estado biológico.

En primer lugar, recientemente, para un estudio de la Oregon Health & Science University, en Estados Unidos, científicos identificaron por primera vez que una forma de muerte celular está asociada con la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Este último es un cuadro asociado a “problemas con el razonamiento, la planificación, el juicio, la memoria y otros procesos mentales provocados por el daño cerebral a causa de la disminución del flujo sanguíneo al cerebro”, de acuerdo a Mayo Clinic. Según la investigación, que fue publicada en la revista Annals of Neurology, este proceso, denominado ferroptosis, se produce por una acumulación de hierro en las células, afectando específicamente a las células de la microglía, que son esenciales para la respuesta inmunológica del cerebro.

El equipo, bajo la dirección de Stephen Back, analizó tejido cerebral humano de pacientes ya fallecidos con demencia. Back, quien anteriormente ha investigado la mielina -la capa que rodea las fibras nerviosas del cerebro-, y su colega, Philip Adeniyi, desarrollaron una técnica que les permitió observar una serie de eventos de neurodegeneración causados por el daño a la mielina. Esta técnica mostró que la microglía se destruye al intentar limpiar la mielina con alto contenido de hierro.

Este hallazgo no solo resalta una forma de muerte celular en estas enfermedades neurodegenerativa, sino que también sugiere nuevas direcciones para tratamientos potenciales, según los autores. “Todo el mundo sabe que la microglía se activa para mediar en la inflamación, pero nadie sabía que las células estaban muriendo en cantidades tan grandes como en estos casos. Es sorprendente que nos hayamos perdido esto hasta ahora”, dijo Back.

Y añadió: “El efecto en cascada de la microglía degenerada parece ser un mecanismo que promueve el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. La causa subyacente que inicia el ciclo de deterioro probablemente se relaciona con episodios repetidos de bajo flujo sanguíneo y suministro de oxígeno al cerebro a lo largo del tiempo, debido a un accidente cerebrovascular agudo o afecciones crónicas como la hipertensión y la diabetes. La demencia es un proceso que dura años y años. Tenemos que abordar esto desde el principio para tener un impacto y que no se salga de control”.

En tanto, a principios de 2023, un grupo de expertos del Cedars-Sinai Medical Center en Los Ángeles, Estados Unidos, analizó una causa hasta el momento inexplorada de la demencia frontotemporal de variante conductual (bvFTD, por sus siglas en inglés), una afección que priva a los pacientes de la capacidad de controlar su comportamiento y hacer frente a la vida diaria, entre otros puntos.

Según estos expertos -que publicaron sus hallazgos en la revista Alzheimer’s & Dementia- la fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR), una sustancia que circula alrededor y en el interior del cerebro y la médula espinal con la función de proteger ante lesiones, es curable y sería uno de los orígenes de este tipo de demencia.

“Si los pacientes tienen una variante conductual de la demencia frontotemporal con una causa desconocida, entonces no hay tratamiento disponible. Pero nuestro estudio muestra que las personas con esta enfermedad que sufren fugas de líquido cefalorraquídeo podrían curarse si podemos encontrar la fuente de esa fuga”, remarcó Wouter Schievink director del Programa de neurocirugía microvascular y profesor de neurocirugía en Cedars-Sinai.

“Algunos de estos pacientes experimentan cambios cognitivos, conductuales y de personalidad tan graves que son internados en hogares para mayores”, añadió el autor. Para llegar a estas conclusiones, los investigadores utilizaron una técnica de diagnóstico por imágenes en 21 pacientes con flacidez cerebral y síntomas de la enfermedad, y descubrieron fístulas (NdeR: conexiones anormales) en las venas de nueve de estas personas.

En esas áreas del organismo estaría el origen de la fuga de líquido cefalorraquídeo. ¿Por qué? De acuerdo a lo que plantearon, porque una vez que intervinieron quirúrgicamente en estos problemas, observaron mejoras considerables. “Este es un campo de estudio en rápida evolución, y los avances en la tecnología de imágenes han mejorado en gran medida nuestra capacidad para detectar fuentes de fuga de LCR, especialmente la fístula venosa “, indicó Keith Black, otro de los autores.

Y agregó: “Esta imagen especializada no está ampliamente disponible, y este estudio sugiere la necesidad de más investigación para mejorar las tasas de detección y curación para los pacientes”.

En diálogo con Infobae, el neurólogo Alejandro Andersson, director médico del Instituto de Neurología Buenos Aires (INBA), analizó los últimos avances científicos en torno al Alzheimer. “El diagnóstico de Alzheimer se ha vuelto más preciso en los últimos años gracias al uso de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo y en sangre, que pueden detectar la presencia de proteínas como el beta-amiloide y la proteína tau. También se utilizan imágenes cerebrales para medir el volumen de ciertas áreas cerebrales y detectar la acumulación de beta-amiloide”.

“A lo largo de los años -amplió Andersson-, se han desarrollado diferentes tratamientos para el Alzheimer. En la década de los 90, se introdujeron medicamentos que intentaban mejorar los trastornos cognitivos estimulando las conexiones entre las neuronas y aumentando la acetilcolina y el glutamato, que son neurotransmisores importantes en los circuitos de la memoria. Recientemente, se han aprobado tratamientos novedosos que utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta-amiloide para limpiarlo de entre las neuronas”.

De todos modos, según el especialista, “estos tratamientos todavía son costosos y se utilizan en una pequeña parte de la población. A pesar de esto, han abierto nuevas posibilidades para el desarrollo de productos más accesibles y eficientes en el futuro. Es importante tener en cuenta que estos tratamientos no son perfectos y continúa la investigación en busca de opciones más efectivas para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias”.

“La demencia es una afección frecuente, especialmente en personas mayores de 65 años, y su prevalencia está en aumento debido al envejecimiento de la población. La investigación actual se centra en encontrar tratamientos efectivos para revertir esta tendencia, ya que el envejecimiento de la población está aumentando la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo la demencia”, dijo Andersson.

Por otro lado, un trabajo realizado en abril de 2023 por expertos del Instituto Karolinska, en Suecia, encontró que una clave para predecir la aparición del Alzheimer sería un tipo de molécula de azúcar en la sangre que está asociada con el nivel de la ya mencionada proteina tau. El estudio fue publicado en la revista científica Alzheimer’s & Dementia.

Uno de los autores, Robin Zhou, explicó de qué se trata este hallazgo: “El papel de los glicanos, que son estructuras de las células formadas por moléculas de azúcar, es un campo relativamente inexplorado en la investigación de la demencia. Demostramos en nuestro estudio que los niveles sanguíneos de glicanos se alteran temprano durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Esto podría significar que podremos predecir el riesgo de su aparición con solo un análisis de sangre y una prueba de memoria”.

En el texto del estudio, los investigadores postularon: “Al medir los niveles de glicanos en la sangre, detectamos que las personas con niveles coincidentes de glicanos y tau tenían más del doble de probabilidades de desarrollar demencia tipo Alzheimer. También mostramos que un modelo estadístico simple, que tiene en cuenta los niveles de glucano y tau en la sangre, el gen de riesgo APOE4 y una prueba de memoria, puede usarse para predecir la enfermedad con una confiabilidad del 80% casi una década antes de que aparezcan síntomas como la pérdida de memoria”.

Estos resultados fueron posibles con los datos de 233 participantes del Estudio Nacional Sueco sobre Envejecimiento y Atención en Kungsholmen (SNAC-K). Las muestras se recolectaron entre 2001 y 2004, y las personas fueron monitoreadas regularmente con respecto a factores como la pérdida de memoria y la presencia de demencia.

“Nuestro estudio sostiene que el análisis de la presencia de amiloide cerebral junto con biomarcadores sanguíneos de la reactividad de los astrocitos es el método de cribado óptimo para identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresar a la enfermedad de Alzheimer”, resumió Tharick Pascoal, profesor asociado de Psiquiatría y Neurología en la institución estadounidense.

“Es decir, los astrocitos son reguladores clave de la progresión de la enfermedad. El amiloide solo no es suficiente para desencadenar la enfermedad de Alzheimer”, agregó Pascoal. Este trabajo fue publicado en la revista Nature Medicine.

Por su parte, la médica neuróloga Celeste Esliman (MN 152999) apuntó en conversación con Infobae: “Sin dudas, en los últimos años ha habido avances respecto al tratamiento del Alzheimer y el futuro parece prometedor. Por ejemplo, han surgido tratamientos con anticuerpos monoclonales (como el Aducanumab y Lecanemab) que actúan sobre el depósito de la proteína beta amiloide, una de las proteínas que al depositarse anómalamente se cree que es responsable de la enfermedad de Alzheimer”.

Para Esliman, “es posible que en los próximos años existan tratamientos que vayan dirigidos hacia los mecanismos que inician y perpetúan la enfermedad y no solamente hacia el tratamiento de los síntomas (como los conocidos inhibidores de la acetilcolinesterasa - donepecilo, rivastigmina y galantamina- que hoy en día lideran el tratamiento del Alzheimer)”.

“Es importante entender que al día de la fecha no existen tratamientos curativos para el Alzheimer -siguió la neuróloga-, por lo que nuestras expectativas deben ser acordes. El tratamiento farmacológico esta dirigido a enlentecer el progreso de la enfermedad y mejorar la cognición, pero sin dudas que podemos obtener un mayor beneficio a través de prácticas no farmacológicas como prestar atención a nuestra alimentación (con énfasis en los vegetales de hoja verde y frutos rojos, dentro de un patrón alimentario al estilo mediterráneo o basado en plantas), actividad física, sueño reparador, manejo del estrés y realizar actividades que desafíen a nuestro cerebro, como aprender un idioma nuevo, un instrumento o realizar ejercicios de estimulación cognitiva”.

A su turno, el doctor Ricardo Allegri, jefe de Neurología Cognitiva de Fleni, aportó a Infobae: “En los últimos tiempos, estamos viendo un avance vertiginoso tanto del conocimiento de la enfermedad de Alzheimer como de los tratamientos potenciales. Este último punto es clave: para poder avanzar en los tratamientos debemos conocer en forma acabada la fisiopatología. Muy probablemente el tratamiento vaya camino a una medicina de precisión en la cual, dependiendo del paciente y del momento evolutivo de la enfermedad, se seleccione un tratamiento determinado y, como sucede en otras enfermedades como el HIV, tengamos que utilizar compuestos distintos y asociados en momentos distintos”.

“Actualmente, hay dos formas de tratamiento no farmacológico y farmacológico del Alzheimer que son complementarios. El no farmacológico implica estimulación cognitiva, control de los factores de riesgo, vida saludable, actividad física, cognitiva, social y dieta tipo mediterránea. El segundo es el tratamiento farmacológico disponible, que incluye medicaciones sintomáticas que hacen lenta la evolución. Además, dentro de lo farmacológico están las medicaciones para los síntomas neuropsiquiátricos, como los antidepresivos, entre otros”, profundizó Allegri.

Y sumó: “En el último tiempo empezaron a aparecer medicamentos antipatogénicos (que actúan sobre la enfermedad y no sobre el síntoma). Los aprobados actualmente por la FDA de Estados Unidos son los anticuerpos monoclonales aducanumab y lecanemab, pero aún no están disponibles en nuestro país y, cuando lo estén, implicarán una muy minuciosa selección de los pacientes”.

Finalmente, un reciente estudio llevado a cabo por investigadores del Departamento de Salud de la Población de Oxford, en Reino Unido arrojó luz sobre la relación entre la salud metabólica y el desarrollo de la demencia. Este estudio, que involucró a más de 176,000 participantes, se publicó en la revista Alzheimer’s & Dementia.

La mala salud metabólica, caracterizada por la presencia de tres o más condiciones como la circunferencia de cintura elevada, niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial, glucosa en sangre elevada y bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), se asoció previamente con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y diabetes tipo 2.

Para explorar esta asociación, los investigadores analizaron los datos del estudio UK Biobank del Reino Unido, donde más de 176,000 participantes fueron seguidos durante 15 años a través de sus historiales médicos. Todos los participantes tenían 60 años o más al inicio del estudio y no padecían demencia en ese momento.

En ese tono, los autores hallaron que aproximadamente el 42% de los participantes presentaba síndrome metabólico al inicio del estudio, siendo la hipertensión arterial la condición más común, seguida de triglicéridos elevados, bajo colesterol HDL, circunferencia de cintura alta y glucosa en sangre elevada. Durante el período de seguimiento de 15 años, 5,255 participantes desarrollaron demencia.

En tanto, aquellos con síndrome metabólico mostraron un riesgo 12% mayor de desarrollar demencia en comparación con los que no lo tenían. El riesgo aumentó aún más con la presencia de más condiciones de síndrome metabólico, llegando a un incremento del 19% y 50% con cuatro o cinco condiciones, respectivamente.

Este estudio se basó en los datos del Biobanco del Reino Unido, que incluye a más de medio millón de participantes que dieron su consentimiento para ser monitoreados a lo largo del tiempo. Este seguimiento prolongado es crucial, ya que la demencia se desarrolla gradualmente durante varios años antes de ser diagnosticada.

Danial Qureshi, autor principal del trabajo, valoró: “Los hallazgos de nuestro estudio sugieren que la identificación y el tratamiento tempranos del síndrome metabólico podrían reducir potencialmente el riesgo de desarrollar demencia en el futuro. El síndrome metabólico es un objetivo especialmente prometedor para la prevención, ya que cada uno de sus componentes individuales se puede modificar mediante cambios en el estilo de vida o tratamientos farmacológicos. Aprender más sobre este vínculo es crucial, especialmente dado el rápido aumento de los casos de demencia en todo el mundo y el número limitado de tratamientos efectivos disponibles actualmente”.

Por su parte, otro de los autores, Thomas Littlejohns, añadió: “Existe una evidencia cada vez mayor de que una mejor prevención, manejo y tratamiento de ciertas afecciones de salud podría reducir el riesgo futuro de demencia. Estos hallazgos sugieren que también es importante considerar “El papel de múltiples afecciones, especialmente porque observamos el mayor riesgo en aquellos con los cinco componentes del síndrome metabólico”.