Cómo pueden las células inmunitarias del cerebro volverse dañinas en el Alzheimer y la esclerosis múltiple

Las señales vasculares son potentes activadores de la respuesta inmune innata en una amplia gama de enfermedades autoinmunes, inflamatorias e infecciosas en el cerebro y la periferia. En este sentido, el paso de proteínas sanguíneas a través de una barrera hematoencefálica alterada y la activación inmunitaria son características de las enfermedades neurológicas y objetivos terapéuticos emergentes. Sin embargo, hasta hoy se desconocía cómo las proteínas de la sangre polarizan las células inmunitarias innatas.

Ahora, en un nuevo documento que fue publicado en Nature Immunology, investigadores revelaron que en los pacientes con enfermedades neurológicas como el Alzheimer y la esclerosis múltiple, las células inmunitarias del cerebro conocidas como microglía, que normalmente cumplen funciones beneficiosas, se vuelven dañinas para las neuronas, lo que provoca disfunción cognitiva y deterioro motor. Estas células también pueden contribuir al deterioro cognitivo relacionado con la edad en personas sin demencia.

Durante algún tiempo, los científicos han estado tratando de comprender mejor los factores desencadenantes responsables de que la microglía se vuelva mala y su contribución exacta durante la enfermedad. Si pudieran identificar qué hace que sea tóxica, podrían encontrar nuevas formas de tratar enfermedades neurológicas, advirtieron.

Con esto en mente, investigadores de los Institutos Gladstone en San Francisco, Estados Unidos, dirigidos por la investigadora principal Katerina Akassoglou, especialista del Centro de Inmunología Cerebral Neurovascular, demostraron (en un modelo animal - ratones) que la exposición a la sangre que se filtra al cerebro activa genes dañinos en la microglía, transformándolos en células tóxicas que pueden destruir las neuronas.

Los científicos descubrieron que una proteína de la sangre llamada fibrina, que normalmente ayuda a la coagulación de la sangre, es responsable de activar los genes perjudiciales en la microglía, tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la esclerosis múltiple. Los hallazgos sugieren que contrarrestar la toxicidad sanguínea causada por la fibrina puede proteger al cerebro de la inflamación dañina y la pérdida de neuronas en enfermedades neurológicas.

“Nuestro estudio responde, por primera vez de manera integral, cómo la sangre que se filtra en el cerebro secuestra el sistema inmunológico del cerebro para causar efectos tóxicos en las enfermedades del cerebro -indicó Akassoglou-. Saber cómo afecta la sangre al cerebro podría ayudarnos a desarrollar tratamientos innovadores para enfermedades neurológicas”.

Las personas con enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple tienen anomalías en la vasta red de vasos sanguíneos del cerebro, lo que permite que las proteínas de la sangre se filtren en las áreas del cerebro responsables de las funciones cognitivas y motoras. Las fugas de sangre en el cerebro ocurren temprano y se correlacionan con un peor pronóstico en muchas de estas enfermedades.

Para comprender qué proteínas en la sangre afectan los cambios de genes y proteínas en las células inmunitarias, Akassoglou y su equipo adoptaron un enfoque sistemático para determinar cómo la pérdida de proteínas sanguíneas clave, como la albúmina, el complemento y la fibrina, afectaría a las células inmunitarias en ratones. Analizaron su efecto con un conjunto de tecnologías computacionales y moleculares avanzadas en colaboración con Nevan Krogan, investigador principal de Gladstone y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de UCSF, y Alex Pico, investigador y director del Núcleo de Bioinformática en Gladstone.

En el nuevo estudio, los investigadores encontraron que diferentes proteínas sanguíneas activan distintos procesos moleculares en la microglía. Además, identificaron que la fibrina es responsable de impulsar actividades únicas de genes y proteínas que hacen que la microglía sea tóxica para las neuronas. Las otras proteínas sanguíneas analizadas no fueron las principales responsables de estos efectos tóxicos.

“Combinamos herramientas de vanguardia para capturar una visión amplia de todos los procesos desencadenados por distintas proteínas de la sangre -afirmó Andrew Mendiola, científico del laboratorio de Akassoglou y primer autor del estudio-. La fibrina se destacó, ya que desencadenó una respuesta genética dramática en la microglía, que reflejaba las firmas genéticas identificadas en enfermedades neurológicas crónicas como la enfermedad de Alzheimer”.

En investigaciones anteriores, Akassoglou y su equipo habían descubierto que la fibrina puede activar la microglía y promover el deterioro cognitivo en ratones. De hecho, los especialistas pudieron reducir la mala influencia de la fibrina a una región inflamatoria específica de la proteína. Esta zona no afecta el papel crítico de la fibrina en la coagulación de la sangre. En el nuevo documento, el equipo demostró que la eliminación de esa región inflamatoria redujo la capacidad de la fibrina para activar genes tóxicos en la microglía y restauró las funciones protectoras de estas células inmunitarias.

Para evaluar si sus hallazgos son relevantes para la enfermedad, los investigadores utilizaron una técnica que desarrollaron para identificar actividades genéticas tóxicas en células en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple. En ambos tipos de modelos, la fibrina activó genes de microglía implicados en la neurodegeneración y el estrés oxidativo, procesos que se han relacionado tanto con la enfermedad de Alzheimer como con la esclerosis múltiple.

“Creemos que en todas las enfermedades neurológicas los depósitos de fibrina en los sitios de fugas de sangre podrían generar respuestas inmunitarias tóxicas -continuó Mendiola-. Identificar enfoques para inhibir selectivamente estas respuestas tóxicas podría cambiar las reglas del juego para tratar enfermedades”.

El laboratorio de Akassoglou ya ha desarrollado un medicamentos para esta instancia: un anticuerpo monoclonal terapéutico contra el dominio inflamatorio de la fibrina. El compuesto bloquea los efectos perjudiciales de la fibrina sin consecuencias adversas sobre la coagulación de la sangre y protege de la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer en ratones.

Una versión humanizada de esta inmunoterapia con fibrina, la primera en su clase, ahora ha comenzado los ensayos clínicos de seguridad de Fase 1. “Neutralizar la toxicidad de la sangre podría proteger al cerebro de la inflamación dañina y restaurar las conexiones neuronales necesarias para las funciones cognitivas”, señaló Akassoglou, quien destacó que al enfocarse en esta proteína se podrían “bloquear las células tóxicas de la microglía sin afectar sus funciones protectoras en el cerebro”.

“Estos hallazgos cambian la forma en que pensamos acerca de las proteínas de la sangre, desde espectadores secundarios hasta los principales impulsores de daño en el cerebro”, explicó Lennart Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas. Y agregó: “Los mecanismos identificados en este estudio podrían funcionar en una variedad de afecciones neurológicas que involucran fugas de sangre en el cerebro, incluidos trastornos neurodegenerativos, enfermedades autoinmunes, accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas. Por lo tanto, tienen implicaciones terapéuticas de gran alcance”.

Tras este estudio, los científicos brindaron una gran cantidad de datos moleculares que ahora están disponibles de forma gratuita para otros investigadores. El atlas de acceso abierto sobre cómo la sangre afecta al cerebro podría analizarse más a fondo para revelar otras funciones de las proteínas sanguíneas y respaldar el descubrimiento de nuevos fármacos y biomarcadores, según indicaron.

Seguir leyendo: