El coronavirus puede causar inflamación cerebral crónica, aún luego de infecciones leves

Desde el estudio del Biobanco del Reino Unido que mostró atrofia cerebral, pérdida de materia gris y deterioro cognitivo en aproximadamente 400 personas que tenían COVID-19 en comparación con controles emparejados, a través de resonancias magnéticas de referencia (pre-COVID-19) y posteriores (~ 3 años después), ha habido una gran preocupación por el impacto que este virus tiene en el cerebro.

Dos nuevos estudios, ambos de investigadores en Alemania, iluminan los mecanismos de inflamación del tejido cerebral que es persistente y ocurre incluso en pacientes con una enfermedad leve de COVID-19. Es importante destacar que estos fueron estudios de personas con COVID-19, no específicamente personas que sufrían de Long COVID.

Los conocimientos más recientes de la última década sobre la inflamación y el cerebro han señalado los bordes del cerebro —el eje de la médula ósea del cráneo y las meninges— como un reservorio de nicho que puede impulsar el proceso. Aquí es donde reside una alta densidad de células inmunitarias circulantes, que patrullan el tejido cerebral a través de los microcanales del cráneo y el tejido linfático.

En un estudio integral de imágenes y ómicas de ratones y humanos se evaluaron el cráneo, el cerebro y las meninges, junto con los huesos de las vértebras y la pelvis, de 20 pacientes que habían muerto por causas no relacionadas con el COVID-19, pero que previamente habían documentado el COVID-19.

Mucho después de su infección por COVID-19 (algunos pero no suficientes detalles están disponibles en el material complementario), la mayoría (12 de 20) de estos individuos tenían una acumulación marcada de la proteína del pico del SARS-CoV-2 en las meninges del cráneo y el tejido cerebral, que no se encontró en los controles. Solo se encontró en el parénquima cerebral la proteína espiga, no otras partes del virus.

En el modelo de ratón, cuando se inyectó la proteína espiga, hubo lesión de las células cerebrales, muerte e inflamación persistente. A diferencia de los otros huesos y médula evaluados tanto en humanos como en ratones, hubo un cuadro inflamatorio diferencial en el cráneo, lo que refleja la importancia de este reservorio de nicho inmunológico).

Ali Erturk, el autor principal de este estudio (en forma de preimpresión), resumió sus hallazgos en su publicación de Twitter.

A continuación, en rojo, se muestra la tinción del anticuerpo contra la proteína espiga que demuestra su amplia presencia en uno de los individuos con COVID-19 anterior y su ausencia en un control (panel inferior). En consecuencia, la presencia persistente de la propia proteína espiga puede considerarse proinflamatoria para el cerebro.

Es de destacar que este trabajo no puede malinterpretarse para relacionarlo con las vacunas COVID-19, un tema teórico que debería explorarse por separado.

El grupo de Hamburgo realizó un estudio muy diferente del impacto del COVID-19 leve a moderado, utilizando imágenes de resonancia magnética (IRM) integrales para evaluar 11 métricas diferentes en 223 personas no vacunadas que tenían COVID-19 en comparación con 223 controles sin evidencia de contagios de COVID-19.

A diferencia del estudio del Biobanco del Reino Unido, que se realizó principalmente en pacientes con COVID-19 moderado (15 pacientes fueron hospitalizados en ese informe), el 56% solo tenía COVID-19 leve. Las imágenes se obtuvieron aproximadamente 10 meses después de COVID-19 y los principales hallazgos de la resonancia magnética se relacionaron con dos importantes marcadores neuroinflamatorios de la materia blanca del cerebro: agua libre extracelular (FW arriba) y difusividad media (MD).

No hubo diferencias en las puntuaciones neuropsiquiátricas, incluida la falta de evidencia de una peor función cognitiva. Las anomalías del marcador inflamatorio de resonancia magnética fueron tan pronunciadas que el aprendizaje automático pudo diferenciar con precisión qué escaneos eran de los pacientes con COVID-19 frente al grupo de control, como se muestra a continuación. A diferencia del estudio del Biobanco del Reino Unido, no hubo evidencia de atrofia cortical.

Para subrayar, todos los participantes de este estudio no estaban vacunados, lo que elimina el posible impacto de confusión de las vacunas COVID-19. Hay amplios estudios que nos dicen que la vacunación ayuda a proteger contra Long COVID-19, como el prospectivo publicado el pasado 25 de mayo, que también confirmó el riesgo de reinfección para Long COVID-19 posteriores.

Como se señaló en la parte superior de este artículo, estos 2 estudios no seleccionaron pacientes con Long COVID-19. Sus hallazgos de inflamación cerebral fueron independientes de los síntomas y, en muchos casos, como se documentó previamente, el proceso del sistema nervioso central se desarrolla de forma asintomática. Sin embargo, en general, hay muchos estudios previos que correlacionan la presencia y la magnitud de la inflamación (a través del líquido cefalorraquídeo o marcadores sanguíneos) con los síntomas neurológicos de Long COVID-19, como confusión mental, pérdida de memoria, deterioro cognitivo y trastorno del sueño, como se resume en el gráfico del artículo adjunto.

Están involucrados múltiples tipos de células neuronales en el cerebro, como se estableció en modelos animales de COVID-19 leve. El principal de ellos es la microglía, las células residentes de macrófagos del sistema nervioso central, que pasan a un estado neurotóxico activo, incluida la promoción de la reactividad de los astrocitos, que conduce a la pérdida de oligodendrocitos y mielina.

Las similitudes entre el cerebro de Long COVID-19 y el quimio-cerebro (inducido por quimioterapia contra el cáncer) han sido debidamente señaladas por Monje e Iwasaki y expuestas completamente en su excelente artículo de revisión de patobiología en Neuron review paper. Si bien la infección real de las neuronas es particularmente rara, el proceso de inflamación es la característica distintiva con varios impulsores potenciales.

El estudio de Munich ha señalado a la proteína espiga del SARS-CoV-2 como un componente incitador clave del proceso inflamatorio. Este concepto fue planteado previamente por otros, como en un estudio organoide de células madre cerebrales y post-mortem realizado por Crunfli y sus colegas.

Ha habido varios otros informes muy recientes que amplían los hallazgos de la neuroinflamación y caracterizan la participación neurológica en Long COVID-19. Estos incluyen un estudio de resonancia magnética funcional que mostró que las personas con Long COVID-19, en comparación con los controles sanos, exhibieron una vía anormal de activación cerebral para realizar tareas cognitivas y otro que demostró una disminución de la oxigenación cerebral regional durante las tareas cognitivas en pacientes sintomáticos.

Un hilo común para los dos nuevos estudios alemanes es la persistencia de la neuroinflamación, con hallazgos histológicos o de imágenes presentes meses después de la enfermedad de COVID-19. La persistencia del virus o sus componentes como la proteína espiga, como impulsor de la participación diversa y multiorgánica de Long COVID-19 se revisó recientemente y ciertamente este mecanismo potencial se ve reforzado por los nuevos informes. El problema es qué perpetúa el proceso inflamatorio del cerebro a lo largo del tiempo, con varias vías que se han propuesto. Además, el desafío crítico que queda por delante es cómo detener este proceso y aliviar los síntomas neurológicos que sufren las personas con Long COVID-19.

Pidiendo una mayor conciencia pública de Long COVID-19, Wes Ely, médico de la UCI de la Universidad de Vanderbilt, escribió en el Boston Globe: “Numerosos estudios documentan los inquietantes impactos cerebrales de Long COVID-19, a partir de la pérdida de células de apoyo en el cerebro llamadas células gliales [las células gliales del cerebro son microglia, astrocitos y oligodendrocitos], hasta la muerte prematura de nuestras neuronas, lo que lleva a signos de demencia temprana en demasiados pacientes de Long COVID-19, incluso en los jóvenes que solo tenían síntomas infecciosos leves durante su infección inicial de COVID-19”.

La asociación de la exposición a múltiples virus y las enfermedades neurodegenerativas posteriores, incluida la enfermedad de Alzheimer, ha sido bien establecida, como se revisó recientemente: aquí y aquí.

El hallazgo potencialmente tranquilizador del estudio de Hamburgo fue la falta de deterioro cognitivo que se observó entre los pacientes con COVID-19 leve a moderado a los 10 meses. Sin embargo, eso difería del Biobanco del Reino Unido y otros informes que tenían un seguimiento más prolongado, más pacientes con COVID-19 moderado y tamaños de muestra más grandes. Lo que es desconcertante de recordar es el síndrome post-polio (conocido como SPP) que aparece tarde —de 15 a 30 años después de la infección por poliovirus— y lo que puede ser una condición progresiva e incapacitante caracterizada por atrofia muscular, debilidad muscular severa, caídas y dolor crónico, y una de las principales teorías sobre las que se basa es la persistencia del virus o de sus componentes.

El punto aquí sobre el SARS-CoV-2 es que no tenemos un seguimiento a largo plazo; no sabemos cuál será el impacto real en la función cerebral.

*Eric Topol es cardiólogo y genestista, fundador y director del centro de investigación Scripps Research Translational Institute, en La Jolla, Estados Unidos. Profesor de medicina molecular y vicepresidente ejecutivo de Scripps Research. Ha publicado más de 1.200 artículos revisados por pares, con más de 320.000 citas. Es miembro de la Academia Nacional de Medicina y es uno de los 10 investigadores en medicina más citados. Su principal enfoque científico ha sido la medicina individualizada utilizando herramientas genómicas, digitales y de IA.

*El trabajo fue publicado en Substack, una plataforma de difusión

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