Quienes practican deporte saben que aquél músculo que no se trabaja, se pierde. Eso ocurre con todo nuestro cuerpo, incluida nuestra mente, especialmente a medida que envejecemos. Sin embargo, parece ser que cuando se trata del cerebro no todo funciona del mismo modo. Si bien el uso de células cerebrales puede ayudar a mantener la memoria y otras funciones cognitivas a lo largo de la vida, los científicos han descubierto que la actividad asociada también daña las neuronas al invitar a más rupturas en su ADN, entonces, ¿cómo hacen para mantenerse en buen estado? Esa fue la pregunta que un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) ha intentado responder en un reciente documento que se acaba de publicar en la revista Nature.

Los especialistas han identificado un nuevo mecanismo de reparación del ADN que se produce exclusivamente en las neuronas, lo que ayuda a explicar por qué continúan funcionando a pesar de su intenso trabajo repetitivo. Específicamente, los hallazgos muestran que un complejo de proteínas llamado NPAS4 - NuA4 inicia una vía para reparar las roturas de ADN inducidas por la actividad en las neuronas.

“Se necesita más investigación, pero creemos que este es un mecanismo realmente prometedor para explicar cómo las neuronas mantienen su longevidad con el tiempo”, afirmó la coautora principal Elizabeth Pollina, quien llevó a cabo el trabajo como investigadora en el HMS y ahora es investigadora asistente de biología del desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Si los hallazgos se confirman con más estudios en animales y luego en humanos, podrían ayudar a los científicos a comprender el proceso exacto por el cual las neuronas en el cerebro se descomponen durante el envejecimiento o en enfermedades neurodegenerativas, una implicancia determinante para dar con opciones posibles para su tratamiento o prevención.

Dentro del vasto paisaje de tipos de células en el cuerpo, las neuronas se destacan: a diferencia de la mayoría de las otras células, no se regeneran ni se replican. Trabajan incansablemente para remodelarse en respuesta a las señales ambientales, asegurando que el cerebro pueda adaptarse y funcionar durante toda la vida. Este proceso de remodelación se logra en parte mediante la activación de nuevos programas para la transcripción de genes en el cerebro. Las neuronas usan estos programas para convertir el ADN en instrucciones para ensamblar proteínas.

Sin embargo, esta transcripción activa en las neuronas tiene un alto costo: hace que el ADN sea vulnerable a roturas, dañando las instrucciones genéticas necesarias para producir proteínas que son tan esenciales para el funcionamiento celular. “Existe esta contradicción a nivel biológico: la actividad neuronal es fundamental para el rendimiento y la supervivencia de las neuronas, pero es inherentemente dañina para el ADN de las células”, afirmó el coautor principal Daniel Gilliam, estudiante graduado en el Programa de Neurociencia en HMS.

Los investigadores se interesaron en cómo el cerebro equilibra los costos y beneficios de la actividad neuronal. “Nos preguntamos si había mecanismos específicos que emplean las neuronas para mitigar este daño a fin de permitirnos pensar, aprender y recordar a lo largo de décadas de vida”, indicó Pollina.

El equipo centró su atención en NPAS4, un factor de transcripción cuya función fue descubierta por el laboratorio de Michael Greenberg en 2008. Una proteína conocida por ser altamente específica para las neuronas que regula la expresión de genes dependientes de la actividad para controlar la inhibición en las neuronas excitatorias a medida que responden a los estímulos externos.

“Lo que ha sido un misterio para nosotros es por qué las neuronas tienen este factor de transcripción adicional que no existe en otros tipos de células -advirtió Greenberg, profesor de neurobiología Nathan Marsh Pusey en el Instituto Blavatnik en HMS y autor principal del nuevo documento-. NPAS4 se activa principalmente en las neuronas en respuesta a una actividad neuronal elevada impulsada por cambios en la experiencia sensorial, por lo que queríamos comprender las funciones de este factor”.

En el nuevo estudio, los investigadores realizaron una serie de experimentos bioquímicos y genómicos en ratones. Primero, determinaron que NPAS4 existe como parte de un complejo formado por 21 proteínas diferentes, conocido como NPAS4 – NuA4. Luego establecieron que el complejo se une a sitios en el ADN neuronal con mucho daño y mapearon las ubicaciones de esos puntos.

Cuando se inactivaron los componentes del complejo, se produjeron más roturas de ADN y se reclutaron menos factores de reparación. Además, los lugares donde estaba presente el complejo acumularon mutaciones más lentamente que los sitios sin el complejo. Finalmente, los ratones que carecían del complejo NPAS4 - NuA4 en sus neuronas tenían una esperanza de vida significativamente más corta.

“Lo que encontramos es que este factor juega un papel fundamental en el inicio de una nueva vía de reparación del ADN que puede prevenir las interrupciones que ocurren junto con la transcripción en las neuronas activadas”, dijo Pollina. “Es esta capa adicional de mantenimiento del ADN la que está incrustada en la respuesta neuronal a la actividad -agregó Gilliam-, y proporciona una solución potencial al problema de que se necesita cierta cantidad de actividad para mantener la salud y la longevidad neuronal, pero la actividad en sí misma también está dañando”.

Los investigadores ven muchas direcciones futuras para su trabajo ahora que identificaron el complejo NPAS4 - NuA4 y establecieron los conceptos básicos de lo que hace. Pollina está interesada en tener una visión más amplia, explorando cómo varía el mecanismo entre las especies de vida más larga y más corta. También quiere investigar si existen otros mecanismos de reparación del ADN, en las neuronas y en otras células, cómo funcionan y en qué contextos se utilizan. “Creo es posible pensar que todos los tipos de células en el cuerpo probablemente especializan sus mecanismos de reparación según su vida útil, los tipos de estímulos que reciben y su actividad transcripcional -expresó Pollina-. Probablemente hay muchos mecanismos de protección del genoma dependientes de la actividad que aún tenemos que descubrir”.

Por su parte, Greenberg está ansioso por profundizar en los detalles del mecanismo para comprender qué hace cada proteína en el complejo, qué otras moléculas están involucradas y cómo se lleva a cabo exactamente el proceso de reparación. “El próximo paso -dijo-, es replicar los resultados en neuronas humanas”, trabajo que ya está en marcha en su laboratorio. “Creo que hay evidencia tentadora de que esto es relevante para los humanos, pero aún no hemos buscado en los cerebros de las personas sitios y daños -afirmó-. Puede resultar que este mecanismo sea aún más frecuente en el cerebro humano, donde hay mucho más tiempo para que ocurran estas rupturas y para que se repare el ADN”.

Si se reafirman en humanos, los hallazgos podrían proporcionar información sobre cómo y por qué las neuronas se rompen a medida que envejecemos y cuándo se desarrollan enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. También podría ayudar a los científicos a elaborar estrategias para proteger otras regiones del genoma neuronal que son propensas a sufrir daños o para tratar trastornos en los que falla la reparación del ADN en las neuronas.

Los otros autores de estudio fueron a Cindy Lin, Naomi Pajarillo, Christopher Davis, David Harmin, Ee-Lynn Yap, Ian Vogel, M. Aurel Nagy, Emi Ling, Eric Griffith, Charles Weitz, Erin Duffy, Andrew Landau y Bernardo Sabatini.

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