Cómo es la ruta de entrada del COVID en el cuerpo humano

Cuando una persona queda expuesta a la posibilidad de contraer la infección por el coronavirus en un avión, un restaurante, o un supermercado, sería ideal contar con un aerosol que anule la capacidad de los virus respiratorios de colonizar la nariz y la garganta.

Un estudio realizado en los Estados Unidos abrió la posibilidad de determinar con precisión las rutas que sigue el coronavirus para entrar y salir de las células de la nariz de las personas. Se vislumbran también blancos a los que podrían apuntar futuros tratamientos.

El trabajo fue publicado en la revista Cell. Uno de sus líderes fue Peter Jackson, profesor de patología y de microbiología e inmunología en Stanford Medicine. Con sus colegas, el científico investigó a la infección por el coronavirus en la cavidad nasal.

“Nuestras vías respiratorias superiores son la plataforma de lanzamiento no sólo de la infección de nuestros pulmones, sino también de la transmisión a otras personas”, explicó el doctor Jackson, quien comparte la autoría principal del estudio -el primero en describir con detalle molecular la infección nasal por COVID-19- con el doctor Raúl Andino, profesor de microbiología e inmunología de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

La nariz y las vías respiratorias están recubiertas de tejido epitelial formado principalmente por tres tipos de células: células basales, células caliciformes y células multiciliadas, que constituyen aproximadamente el 80% de todas las células del epitelio nasal.

Las células multiciliadas forman una barrera protectora que impide la entrada de virus en las vías respiratorias. Jackson y sus colegas se centraron en dos estructuras de las células epiteliales multiciliadas: los cilios y las microvellosidades.

Aunque ambas son bien conocidas, ninguna de las dos estructuras se había implicado anteriormente en la forma en que el virus entra o sale de las células que recubren las vías respiratorias.

Los cilios son apéndices en forma de “espagueti” que brotan de las superficies externas de varias células. Están recubiertos por una fina capa de una proteína llamada “mucina”, que está estrechamente relacionada con la proteína clave del moco, y, sobre ella, una capa de moco.

Los cilios epiteliales de las vías respiratorias superiores atraviesan esta capa de mucosidad y su latido sincronizado genera una onda que empuja la mucosidad y las partículas atrapadas en ella, como un río de movimiento lento, hasta el lugar donde puede ser expectorada o, alternativamente, tragada y digerida.

Otra característica común a prácticamente todas las células animales son las microvellosidades, que son como pequeñas espigas que se extienden desde la superficie celular. Las microvellosidades pueden agarrar y transportar partículas subcelulares y vesículas.

Para ver de cerca lo que ocurre durante una infección viral incipiente, Jackson y sus colaboradores utilizaron un sofisticado método de cultivo de tejidos para generar lo que denominan “organoides epiteliales” de las vías respiratorias, que imitan las vías respiratorias normales. Aunque carecen de vasos sanguíneos y células inmunitarias, esos organoides recapitulan completamente la arquitectura del epitelio nasal, incluida una capa intacta de mucus y mucina y células multiciliadas bien desarrolladas.

Los científicos inocularon los cultivos con el coronavirus. Mediante microscopía óptica y electrónica y tinción inmunoquímica, controlaron la entrada, replicación y salida del virus de las células epiteliales.

Sólo las células ciliadas se infectaron. La microscopía electrónica mostró que el virus se adhiere inicialmente sólo a los cilios. Seis horas después de incubar los organoides con el SARS-CoV-2, muchas partículas del virus salpicaban los lados de los cilios desde las puntas hacia abajo.

Incluso 24 horas después de la inoculación, el virus sólo se replicaba en unas pocas células. Se necesitaron 48 horas para que se produjera una replicación masiva. Significa que el coronavirus también necesita uno o dos días completos para empezar a replicarse a toda máquina en la vida real.

El agotamiento de los cilios ralentizó gravemente la infección por el virus. “Está claro que las células ciliadas del epitelio nasal humano son el principal punto de entrada del coronavirus SARS-CoV-2 en el tejido epitelial nasal”, comentó Jackson.

Sospechando que el retraso en la infección se debe a la barrera de la mucosa que el virus tiene que atravesar, los investigadores trataron los organoides de las vías respiratorias con una enzima selectiva de la mucina. “Se aceleró la entrada del virus a las 24 horas de apenas detectable a fácilmente detectable”, dijo Jackson. Detectaron que la eliminación de la mucina impidió que la malla bloqueara la infección por SARS-CoV-2 de los organoides.

En los pacientes con una enfermedad muy rara llamada “discinesia ciliar primaria”, cuya capacidad de batido ciliar está comprometida o ya no está sincronizada, el flujo de moco pierde su direccionalidad.

En los organoides de las vías respiratorias generados a partir de esos pacientes, la adhesión viral a los cilios se asemejaba a la observada en las células normales. A las 24 horas de la inoculación, las tasas de infección celular también eran similares a las de las células infectadas normales. Las microvellosidades de aspecto normal se erizaban en las superficies celulares.

Pero a las 48 horas, el SARS-CoV-2 infectaba muchas menos células en general: sólo podía infectar las células inmediatamente circundantes. Eso sugiere que una vez que ha empezado a replicarse dentro de las células infectadas, el virus depende de un flujo adecuado de moco para ayudar a propagarse por las vías respiratorias superiores.

Un estudio de Nature Communications de mayo de 2020, del que Jackson es coautor, demostró que ACE2 -la clásica molécula de superficie celular o receptor del SARS-CoV-2- se concentra en los cilios de las células epiteliales nasales. El nuevo estudio de Cell demostró que el SARS-CoV-2 se une a los cilios epiteliales a través de este receptor.

A partir de ahí, según Jackson, el virus podría atravesar la barrera de moco y mucina de dos maneras: saltando por el lado de los cilios, al estilo de la rayuela, de una molécula ACE2 a la siguiente hasta llegar al cuerpo principal de la célula, fusionándose con la membrana celular allí y trepando; o introduciéndose en el cilio y subiendo en un montacargas interno hasta el cuerpo de la célula.

“Una vez que el virus atraviesa esa barrera, puede replicarse libremente en las células subyacentes”, señaló.

Los investigadores también descubrieron que el SARS-CoV-2, una vez dentro de la célula, induce la actividad de enzimas intracelulares que hacen que las microvellosidades aumenten de tamaño y se ramifiquen, como locas plantas de cactus, hasta que sus puntas sobresalen por encima de la barrera mucosa.

Jackson y sus colegas obtuvieron resultados similares cuando incubaron organoides de las vías respiratorias con cualquiera de los otros dos virus respiratorios -el virus sincicial respiratorio y el menos común virus de la parainfluenza-, así como con BA.1, un linaje de la variante Ómicron.

Ómicron es más contagiosa y, como era de esperar, infectó las células multiciliadas de los órganos de las vías respiratorias con mayor rapidez que la cepa más antigua utilizada en los otros experimentos con SARS-CoV-2. Pero la inhibición de la entrada o salida del virus en las células de las vías respiratorias siguió siendo eficaz, incluso para esta variante altamente infecciosa.

Según Jackson, estos mecanismos de entrada del virus pueden ser una propiedad general de muchos virus respiratorios. Los hallazgos identifican nuevos blancos para un potencial fármaco de aplicación nasal que, al impedir el movimiento ciliar o el gigantismo de las microvellosidades, podría impedir que incluso virus respiratorios desconocidos -del tipo de los que se encuentran, por ejemplo, en una pandemia- se instalen en la nariz o la garganta.

“Retrasar la entrada, salida o propagación del virus con un fármaco de aplicación local y corta duración ayudaría a nuestros sistemas inmunitarios a ponerse al día y llegar a tiempo para detener la infección en toda regla y, con suerte, limitar futuras pandemias”, afirmó.

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