Por qué implantar neuronas humanas en cerebros de ratas puede ayudar a explicar trastornos como el autismo

Por primera vez, un equipo de científicos consiguió trasplantar grupos de neuronas humanas en los cerebros de ratas recién nacidas. Generaron “organoides”, que se convirtieron en millones de nuevas neuronas y se conectaron a sus nuevos sistemas nerviosos. Se trata de una hazaña de la ingeniería biológica que podría aportar modelos más realistas en los laboratorios de las afecciones como el autismo. También podría abrir un camino para restaurar cerebros humanos lesionados.

La investigación estuvo a cargo de científicos de la Universidad de Stanford, en los Estados Unidos y fue publicada en la revista Nature. Desarrollaron un método de investigación que permite examinar con mucho más detalle los procesos cerebrales implicados en algunos trastornos neurológicos y mentales.

El método consiste en cultivar “organoides” corticales humanos, insertarlos en cerebros de roedores en desarrollo y observar cómo se integran y funcionan con el tiempo. El estudio, financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH), perteneciente a los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU..

“Este trabajo supone un avance significativo en la capacidad de los científicos para estudiar los fundamentos celulares y circuitales de los complejos trastornos del cerebro humano. Permite que los organoides se conecten en un contexto biológicamente más relevante y funcionen de formas que no pueden hacerlo en una placa de Petri”, explicó el doctor David Panchision, jefe de la Rama de Investigación en Neurociencia Genómica y del Desarrollo de la División de Neurociencia y Ciencias Básicas del Comportamiento del NIMH.

El trabajo fue liderado por el investigador Sergiu Pasca, en la Universidad de Stanford. Con sus colegas, demostró que un organoide cortical cultivado a partir de células madre humanas puede trasplantarse al cerebro de una rata en desarrollo e integrarse para estudiar determinados procesos funcionales y de desarrollo. Por lo cual, ahora se sabe que los “organoides” trasplantados pueden ofrecer una poderosa herramienta para investigar los procesos asociados al desarrollo de enfermedades.

Durante las últimas décadas se venían haciendo diferentes estudios para usar los organoides cerebrales, que son estructuras diminutas similares al cerebro cultivadas a partir de células madre humanas, como un modo de investigar los trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos que desarrollan los seres humanos. Pero esos organoides imitaban al cerebro humano sólo hasta cierto punto. No desarrollaban vasos sanguíneos y, por tanto, no pueden recibir nutrientes. Lo que significaba que no prosperaban durante mucho tiempo. Además, no recibían la estimulación necesaria para crecer plenamente.

El neurocientífico Pasca y su equipo tuvo en cuenta esas limitaciones. Cultivaron las estructuras a partir de células madre humanas y luego las inyectaron en los cerebros de crías de rata recién nacidas. Tenían la expectativa de que las células humanas crecieran junto con las propias de las ratas. El equipo colocó los organoides en una región del cerebro, llamada “corteza cerebral somatosensorial”, que recibe las señales de los bigotes y otros órganos sensoriales de las ratas y luego las transmite a otras regiones del cerebro que interpretan las señales.

Las células cerebrales humanas maduran mucho más lentamente que las de las ratas. Eso obligó a esperar más de seis meses para que los organoides se integraran completamente en los cerebros de las ratas. Pero cuando examinaron los cerebros de los animales al cabo de ese tiempo, observaron que la integración había sido tan exitosa que era casi como añadir “otro transistor a un circuito”, dijo Pasca en una conferencia de prensa.

Para la doctora Paola Arlotta, bióloga molecular de la Universidad de Harvard en Cambridge, Estados Unidos, el estudio publicado en Nature “es un paso importante para permitir que los organoides nos digan propiedades más complejas del cerebro”. La científica no participó en el trabajo. Considera que el procedimiento de trasplante es aún es demasiado caro y complejo para convertirse en una herramienta de investigación estándar. El siguiente paso debería ser averiguar cómo se integran en el cerebro de la rata las neuronas humanas individuales, no sólo los organoides completamente desarrollados.

En su reporte, los investigadores de Stanford describen cómo modificaron genéticamente las neuronas de los organoides para que se dispararan al ser estimuladas con la luz de un cable de fibra óptica incrustado en el cerebro de las ratas. El equipo entrenó a las ratas para que lamieran un pico para recibir agua mientras la luz estaba encendida. Después, cuando los investigadores hicieron brillar la luz sobre los cerebros híbridos, las ratas se vieron impulsadas a lamer el surtidor, lo que significa que las células humanas se habían integrado lo suficientemente bien como para ayudar a impulsar el comportamiento de los animales. Además, cuando los investigadores pellizcaron los bigotes de las ratas, comprobaron que las células humanas de la corteza sensorial se disparaban en respuesta. Esto sugiere que las células eran capaces de captar información sensorial.

Para demostrar lo prometedor de su trabajo para el estudio de los trastornos cerebrales, Pasca y sus colegas también crearon organoides cerebrales a partir de las células madre de tres personas con una enfermedad genética llamada síndrome de Timothy, que puede causar síntomas similares a algunos observados en el autismo. Las diminutas estructuras tenían el mismo aspecto que cualquier otro organoide cerebral cultivado en una placa, pero cuando los investigadores las trasplantaron a ratas, no crecieron tanto como las demás y sus neuronas no se dispararon de la misma manera.

En 2018, Rusty Gage, neurocientífico del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, había descubierto que los organoides cerebrales humanos trasplantados podían integrarse en el cerebro de ratones adultos. Los ratones no viven tanto como las ratas. Por lo cual el doctor Pasca y sus colegas esperaban que como los cerebros de las crías de rata recién nacidas son más plásticos que los de los animales adultos iban a ser más capaces de recibir las nuevas células.

La investigación con organoides tiene también retos éticos. A la gente le preocupa que la creación de híbridos roedores-humanos pueda dañar a los animales o crear animales con cerebros similares a los humanos. El año pasado, un grupo organizado por las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE.UU. publicó un informe en el que se concluía que los organoides cerebrales humanos son todavía demasiado primitivos para adquirir conciencia, alcanzar una inteligencia similar a la humana o adquirir otras capacidades que podrían requerir una regulación legal. Pasca afirmó que los trasplantes de organoides de su equipo no causaron problemas como convulsiones o déficits de memoria en las ratas, y no parecieron cambiar significativamente el comportamiento de los animales.

Pero Arlotta, miembro del panel de las Academias Nacionales, advirtió que podrían surgir problemas a medida que la ciencia avance. “No podemos discutirlo una vez y dejarlo estar”, sostuvo. Señaló que la preocupación por los organoides humanos debe sopesarse con las necesidades de las personas con trastornos neurológicos y psiquiátricos. Los organoides cerebrales y los cerebros híbridos humano-animales podrían revelar los mecanismos subyacentes a estas enfermedades y permitir a los investigadores probar terapias para dolencias como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

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