Un grupo de investigadores de la Universidad de Columbia Británica (UBC) ha descubierto un “punto débil” en todas las principales variantes del virus, un avance que podría conducir a tratamientos universalmente efectivos. Es que la supervisión sobre el genoma del SARS-CoV-2 durante el primer año de la pandemia de COVID-19 reveló que la mutación en la proteína espiga (proteína S o Spike) fue la única generalizada que fue identificada de modo consensuado por los científicos en el mundo. El nuevo genotipo -denominado G614- reemplazó en gran medida al genotipo original, el D614 .
En noviembre de 2020, la aparición de la variante Alpha (B.1.1.7) comenzó a capturar titulares mundiales y coincidió con un aumento en los casos de COVID-19 en el Reino Unido. De esta forma, en cuatro meses la variante Alpha se convirtió en el linaje de SARS-CoV-2 dominante a nivel mundial. El surgimiento de Alpha fue seguido rápidamente por la aparición de nuevas variantes. A partir de entonces, el dilema ha sido cuán efectivos son tratamientos y vacunas para combatir todo el abanico de cepas ya instaladas y las que podrían venir.
Los hallazgos, publicados en Nature Communications, utilizan microscopía crioelectrónica (crio-EM) para revelar la estructura a nivel atómico del punto vulnerable en la proteína de punta del virus, conocida como epítopo. El documento describe además un fragmento de anticuerpo, llamado V H Ab6, que puede unirse a este sitio y neutralizar cada variante principal.
“Este es un virus altamente adaptable que ha evolucionado para evadir la mayoría de los tratamientos con anticuerpos existentes, así como gran parte de la inmunidad conferida por las vacunas y la infección natural”, señaló Sriram Subramaniam, profesor de la facultad de medicina de la UBC y el autor principal del estudio. “Esta investigación revela un punto débil que prácticamente no cambia entre las variantes y puede ser neutralizado por un fragmento de anticuerpo. Así las cosas, se prepara el escenario para el diseño de tratamientos pan-variantes que podrían ayudar a muchas personas vulnerables”, añadió.
La nueva tecnología aplicada por los investigadores permite a los científicos congelar rápidamente proteínas a nivel atómico para que puedan tomar cientos de miles de instantáneas -al igual que los rayos X- de proteínas individuales. “Luego podemos combinarlos computacionalmente en 3D para crear el paisaje atómico de cómo se ve la proteína”, dijo Subramaniam.
El escenario variable, ahora controlado
Si bien se han desarrollado varios tratamientos con anticuerpos para combatir al COVID-19, su eficacia ha disminuido frente a variantes altamente mutadas como Ómicron. “Los anticuerpos se adhieren a un virus de una manera muy específica, como una llave que entra en una cerradura. Pero cuando el virus muta, la llave ya no encaja. Hemos estado buscando claves maestras: anticuerpos que continúen neutralizando el virus incluso después de mutaciones extensas”, explicó Subramaniam.
Esa llave perfecta que menciona Subramaniam fue identificada en este nuevo artículo. Se trata del fragmento de anticuerpo V H Ab6, que demostró ser efectivo contra las variantes Alfa, Beta, Gamma, Delta, Kappa, Épsilon y Ómicron. El fragmento neutraliza el SARS-CoV-2 al unirse al epítopo en la proteína de pico y bloquear la entrada del virus a las células humanas.
El descubrimiento es el último de una colaboración productiva y de larga data entre el equipo de Subramaniam en la UBC y colegas de la Universidad de Pittsburgh, dirigido por Mitko Dimitrov y Wei Li. El equipo de Pittsburgh ha estado analizando grandes bibliotecas de anticuerpos y probando su eficacia contra la COVID-19, mientras que el de la UBC ha estado utilizando crio-EM para estudiar la estructura molecular y las características de la proteína de punta.
El grupo de expertos de Columbia es mundialmente conocido por su experiencia en el uso de esta tecnología para visualizar las interacciones proteína-proteína y proteína-anticuerpo en una resolución atómica.
Cómo se podrían combatir todas las variantes del SARS-CoV-2
En otro artículo publicado a principios de este año en Science, estos expertos mencionados fueron los primeros en informar sobre la estructura de la zona de contacto entre la proteína espiga de Ómicron y el receptor de células humanas ACE2, lo que proporciona una explicación molecular para la aptitud viral mejorada de Ómicron.
“Esta vulnerabilidad clave puede ser explotada por los fabricantes de medicamentos y, debido a que el sitio está relativamente libre de mutaciones, los tratamientos resultantes podrían ser efectivos contra las variantes existentes e incluso futuras. Tenemos una imagen muy clara de este punto vulnerable del virus: conocemos todas las interacciones que hace la proteína espiga con el anticuerpo en este sitio”, señaló Subramaniam.
En ese sentido, el especialista pronosticó cómo podrían aprovecharse estos avances. “Podemos trabajar hacia atrás a partir de esto. ¿Cómo? Utilizando un diseño inteligente para desarrollar una gran cantidad de tratamientos con anticuerpos que sean ampliamente efectivos y resistentes a las variantes. Esto cambiaría las reglas del juego en la lucha en curso contra el COVID-19″.
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