Familias de niños con una enfermedad poco frecuente pidieron ayuda a científicos argentinos y el hallazgo los sorprendió

Vanina Sánchez se enteró que su hijo de 5 años tenía atrofia muscular espinal. En ese momento, no había un tratamiento específico contra esa enfermedad, y “fue devastador como si fuera un duelo porque te das cuenta de que ya no vivirás la vida que imaginabas para tu hijo”, contó a Infobae. Se trata de una enfermedad poco frecuente que daña a las neuronas que controlan los movimientos de los brazos, piernas, cara, pecho, garganta y lengua. Pero Sánchez no se encerró en el llanto: se unió a otras madres y padres que forman la asociación Familias Atrofia Muscular Espinal (FAME), y buscaron una respuesta en la ciencia.

Se acercaron en 2015 al reconocido biólogo molecular Alberto Kornblihtt, quien es investigador superior y miembro del directorio del Conicet en la Argentina, profesor emérito de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires y miembro de las academias de Ciencias de los Estados Unidos y Francia.

Sánchez y los otros familiares de pacientes sabían que la atrofia muscular espinal está relacionada con un mecanismo celular que se llama empalme o “splicing” alternativo. Kornblihtt había estado investigando y publicando sobre ese mecanismo durante más de dos décadas, y los familiares le pidieron ayuda. Querían que se generara investigación local para comprender mejor a la enfermedad y para que se desarrollen más tratamientos.

Tras siete años de trabajo intenso, hoy el grupo de Kornblihtt en la Argentina junto con investigadores de los Estados Unidos, el Reino Unido y Portugal publicaron un hallazgo en Cell, una de las revistas de más alto impacto en biomedicina y abrieron la posibilidad de contar con un nuevo tratamiento para la atrofia muscular en el futuro.

“Nosotros sabemos que generalmente los científicos siempre están con los ratones en el laboratorio haciendo investigación. Es su mundo. Pero contactamos al doctor Kornblihtt porque veíamos la posibilidad de que la enfermedad fuera también investigada desde un país como la Argentina. Ya había talento y confiamos en que se podía aportar un granito de arena en el avance para el tratamiento de los pacientes”, detalló Sánchez.

“El científico nos escuchó. Al principio, nos contestó que no se podía hacer algo concreto desde su laboratorio y argumentó por qué. Pero más adelante, tras algunos experimentos preliminares y consultas con otros científicos en el exterior, se sumó a la idea y se puso en marcha el estudio”, agregó.

En diálogo con Infobae, Kornblihtt contó que el contacto de la asociación Familias Atrofia Muscular Espinal -que forma parte de la Alianza Argentina de Pacientes (ALAPA)- lo llevó a un gran cambio en su carrera como científico. “Ha sido un camino de crecimiento total”, expresó. Al principio, estimó que no había posibilidad de hacer una experimentación que condujera a mejores tratamientos. Pero junto con uno de sus estudiantes de doctorado, Luciano Marasco, hicieron un experimento que les permitió encontrar una pista para avanzar en una intervención que controlara el mecanismo de empalme o “splicing” alternativo en las células para hacer que las personas con atrofia muscular cuenten con una proteína en mayores cantidades.

El trastorno afecta a 1 de cada 10 mil nacimientos a nivel mundial. “En esta patología, mutaciones o fallas en el gen SMN1 impiden la fabricación de la proteína SMN. Sin esa proteína, las neuronas motoras no pueden funcionar con normalidad. Como consecuencia, los pacientes experimentan una pérdida progresiva de la fuerza muscular que puede afectar actividades esenciales como sostener la cabeza levantada, hablar, respirar, caminar y tragar”, explicó Marasco a Infobae.

En 2016, se aprobó en los Estados Unidos el primer fármaco para tratar esa atrofia muscular, que se conoce como nusinersen. Tiene como blanco al gen SMN2, que es muy similar al SMN1. Había sido desarrollado inicialmente por el científico uruguayo Adrián Krainer, que es investigador del Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York, Estados Unidos. En la Argentina, el nusinersen también está autorizado por la ANMAT para atrofia muscular espinal como así también la terapia génica con el fármaco Onasemnogene abeparvovec.

El tratamiento con nusinersen consiste en un “oligonucleótido antisentido sintético”, que es un fragmento de ácido nucleico artificial que al ingresar a las células del paciente mejora la producción de las proteínas SMN a partir del gen SMN2 y compensa la función fallida del gen SMN1. Ese fármaco ya benefició a muchos pacientes. Entre otros, ayudó al hijo de Sánchez, quien ya tiene 9 años y pudo usar andador para caminar después de que recibió ese fármaco.

El grupo de Kornblihtt se contactó con el doctor Krainer, y junto con investigadores del Reino Unido y Portugal sumaron experiencias y desarrollaron la colaboración que se publicó hoy en la prestigiosa revista Cell (el comité editorial decidió ilustrar la tapa del número con la investigación sobre la atrofia). A grandes rasgos, lo que hicieron los investigadores fue lo siguiente: combinaron el fármaco nusinersen con otra droga -el ácido valproico- que ya se usa para otras enfermedades y lograron que se fabriquen más cantidades de la proteína que los pacientes con la atrofia no tienen. Eso ocurrió en estudios preclínicos.

El ácido valproico es un fármaco que se usa para la epilepsia y está aprobado por la Administración Federal de Medicamentos de los Estados Unidos. “En nuestro trabajo, comprobamos que, si modulamos de manera temporal la organización espacial de la cromatina con el ácido valproico combinado con el nusinersen se consigue un proceso de empalme alternativo que es más eficiente en comparación con lo que ocurre cuando ese medicamento para la atrofia se administra solo”, señaló Marasco. “Básicamente proponemos una terapia combinada de nusinersen y ácido valproico”, puntualizó.

Para demostrarlo, hicieron ensayos en líneas celulares en la Argentina y luego un set de experimentos realizados por Marasco en dos visitas al laboratorio del doctor Krainer en Nueva York para probar los efectos de la combinación de fármacos en ratones modelos de la enfermedad que tiene incorporado el SMN2 humano.

“Notamos que los ratones con atrofia muscular espinal que recibieron la combinación de los fármacos tuvieron mayor sobrevida, ganaron más peso y tuvieron mejores propiedades motoras y más fuerza en las extremidades anteriores en comparación con los animales a los que se les administró solo el nusinersen. Si se los coloca panza arriba, los ratones tratados únicamente con nusinersen demoran en darse vuelta, pero aquellos tratados con la combinación de los dos fármacos lo hacen de forma inmediata”, comentó Marasco, recientemente doctorado en la UBA con una tesis que contiene los experimentos que hoy son publiccados en Cell..

También -contó el doctor Kornblihtt- “descubrimos un efecto secundario de nusinersen, que tiene el potencial de compactar la cromatina y, por lo tanto, de enlentecer la velocidad de la transcripción. Esta acción de nusinersen va justamente en el sentido opuesto del que se busca. Por lo cual, con la combinación con el ácido valproico se podría mitigar el efecto adverso del otro fármaco”. La experimentacion desarrollada por Marasco, quien ya se encuentra haciendo un postdoctorado en Oxford, está siendo continuada por José Stigliano, otro tesista doctoral del grupo de Kornblihtt.

Aún queda mucho por delante. Pero Sánchez y los otras familias no se detienen. “Los resultados de esta investigación que se publica en Cell han puesto a nuestro país como referentes en la investigación en esta enfermedad. Ahora como próximo objetivo tenemos el desarrollo de ensayos clínicos en seres humanos para que se demuestre la eficacia y la seguridad de la combinación de los fármacos”, subrayó Sánchez.

La investigación contó con apoyo financiero de la asociación FAME de Argentina y de CURE SMA y la Fundación Lounsbery de los Estados Unidos. También los investigadores recibieron subsidios del Conicet, la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación, la UBA, Wellcome Trust del Reino Unido, Fundación St Giles y los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, entre otras instituciones.

A raíz de los resultados del estudio publicado en Cell, el equipo de Kornblihtt presentó una solicitud internacional de patente en los Estados Unidos desde la oficina de transferencia tecnológica del Conicet y en conjunto con la UBA. “Mi interés principal es que a partir de esta investigación otros colegas tomen la posta y sigan aportando más conocimientos y opciones terapéuticas para los pacientes con esta enfermedad poco frecuente. Nuestro trabajo es un granito de arena pero nunca hubiera sido posible si no tuviésemos tantas décadas de investigación básica en el mecanismo de empalme o splicing alternativo”.

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