Durante más de 20 años, los científicos han sabido que las personas con hipertensión, diabetes, colesterol alto u obesidad tienen una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta dolencia afecta a más 24 millones en todo el mundo. Los estudios neuropatológicos indican que en la EA puede acompañarse con frecuencia de diversos grados de enfermedad cerebrovascular en hasta el 70% de los pacientes.
El aumento de la aterosclerosis en las arterias intracerebrales y los capilares conduce a microinfartos en el hipocampo que contribuyen al deterioro cognitivo. Para la ciencia la relación entre los factores de riesgo vascular y la patología cerebrovascular en la EA, podría ser simplemente el resultado del envejecimiento, el estadio de la enfermedad o una coincidencia.
Eso fue lo conocido hasta ahora, pero una explicación alternativa podría ser que los factores de riesgo vascular que conducen a la patología cerebrovascular en el cerebro con EA puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad. Pero la conexión entre ambos había permanecido sin explicación hasta hoy.
Ahora, un estudio publicado en Acta Neuropatológica, dirigido por investigadores del Vagelos College of Physicians and Surgeons de la Universidad de Columbia ha descubierto un posible mecanismo que une ambos escenarios. La investigación encontró que un gen llamado FMNL2 vincula la enfermedad cerebrovascular y el Alzheimer y sugiere que los cambios en la actividad de aquél causados por la enfermedad cerebrovascular impiden la eliminación eficiente de proteínas tóxicas del cerebro, lo que eventualmente conduce a la enfermedad de Alzheimer.
El hallazgo podría conducir a una forma de prevenir el Alzheimer en personas con hipertensión, diabetes, obesidad o enfermedades del corazón. “No solo tenemos un gen, sino que tenemos un mecanismo potencial”, dijo el autor principal Richard Mayeux, presidente de Neurología en la Universidad de Columbia y en el NewYork-Presbyterian Irving Medical Center. “La gente ha estado tratando de resolver esto durante un par de décadas, y creo que ahora tenemos nuestro pie en la puerta. Sentimos que debe haber otros genes involucrados y que solo hemos arañado la superficie”.
Mayeux y sus colegas encontraron FMNL2 en una búsqueda de todo el genoma diseñada para descubrir genes asociados con factores de riesgo vascular y la enfermedad de Alzheimer. La búsqueda involucró a cinco grupos de pacientes que representaban a diferentes grupos étnicos. Un gen, el FMNL2, se destacó durante el análisis. Pero no estaba claro qué papel podría desempeñar. Fue entonces cuando Caghan Kizil, profesor asociado en Columbia, aprovechó su experiencia con el pez cebra como organismo modelo para la enfermedad de Alzheimer.
“Teníamos este gen, FMNL2, que se encontraba en la interfaz entre la enfermedad de Alzheimer en el cerebro y los factores de riesgo cerebrovasculares. Entonces tuvimos la idea de que FMNL2 podría operar en la barrera hematoencefálica, donde las células cerebrales se encuentran con la vasculatura”, cuenta Kizil.
La barrera hematoencefálica es un borde semipermeable y altamente controlado entre los capilares y el tejido cerebral que sirve como defensa contra los patógenos y toxinas que causan enfermedades en la sangre. Los astrocitos, un tipo especializado de célula cerebral, componen y mantienen la estructura de la barrera hematoencefálica al formar una cubierta protectora alrededor del vaso sanguíneo. Esta cubierta de astrocitos debe aflojarse para eliminar el amiloide tóxico, los agregados de proteínas que se acumulan en el cerebro y conducen a la enfermedad de Alzheimer.
El modelo de pez cebra confirmó la presencia de FMNL2 en la vaina del astrocito, que retrajo su agarre sobre el vaso sanguíneo una vez que se inyectaron proteínas tóxicas en el cerebro, presumiblemente para permitir la eliminación. Cuando Kizil y sus colegas bloquearon la función de FMNL2, esta retracción no se produjo, lo que impidió la eliminación de amiloide del cerebro. Luego se confirmó el mismo proceso usando ratones transgénicos con la enfermedad de Alzheimer. Lo mismo puede ocurrir en humanos.
Los investigadores estudiaron cerebros humanos post mórtem y encontraron una mayor expresión de FMNL2 en personas con enfermedad de Alzheimer, junto con la ruptura de la barrera hematoencefálica y la retracción de los astrocitos. Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores proponen que FMNL2 abre la barrera hematoencefálica mediante el control de sus astrocitos y promueve la eliminación de agregados extracelulares del cerebro. Y que la enfermedad cerebrovascular, al interactuar con FMNL2, reduce el aclaramiento de amiloide en el cerebro. El equipo se encuentra actualmente en el proceso de investigar otros genes que podrían estar involucrados en la interacción entre el Alzheimer y la enfermedad cerebrovascular, lo que, junto con FMNL2, podría proporcionar enfoques futuros para el desarrollo de fármacos.
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