Un estudio observó defectos genitales congénitos en hijos de hombres que toman un medicamento muy común para la diabetes

La metformina es uno de los primeros medicamentos que se receta cuando una persona es diagnosticada con la diabetes tipo 2. Funciona principalmente disminuyendo la producción de glucosa en el hígado y ayuda a que el organismo utilice la insulina de una manera más eficaz. Pero un estudio realizado por investigadores de Dinamarca y los Estados Unidos provocó un llamado de atención sobre la posibilidad de que la metformina impacte negativamente en la salud de la descendencia de los hombres que la consumen.

El estudio postula que este fármaco (metformina) puede aumentar el riesgo de defectos congénitos en la descendencia de los hombres que la toman durante el desarrollo del esperma. Los hijos de esos hombres tenían más del triple de probabilidades de sufrir un defecto genital de nacimiento que los bebés no expuestos, según el artículo original, publicado en la revista especializada Annals of Internal Medicine. Luego retomó el paper de la investigación y lo publicó la revista Science.

De acuerdo a los resultados del estudio, los defectos genitales, como la hipospadias, cuando la uretra no sale de la punta del pene, eran relativamente raros. Se daban en el 0,9% de todos los bebés cuyos padres biológicos tomaron metformina en los tres meses anteriores a la concepción. Pero los epidemiólogos dicen que los resultados son importantes porque decenas de millones de personas en todo el mundo toman metformina.

En el continente americano, hasta el 40% de personas con diabetes están sin diagnosticar, según la Organización Panamericana de la Salud. Entre las personas que sí han recibido el diagnóstico, hasta el 70% de los casos no tiene bien controlada la enfermedad. En México, el 14% de la población tiene diabetes tipo 2 y el 33,5% tiene prediabetes, según reveló un estudio realizado en 2020 por el Ministerio de Salud de ese país con investigadores de la Universidad de California en San Francisco.

En Perú, según el estudio PERUDIAB realizado del 2012 al 2015 por la Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas con investigadores del Reino Unido, en 1.677 hogares a nivel nacional, el 7 % de personas tenían diabetes y el 22.4 % presentaban prediabetes y entre las complicaciones de esta enfermedad estaban la retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética.

Consultado por Infobae, Guillermo Dieuzeide, médico especialista y miembro de la Sociedad Argentina de Diabetes y uno de los investigadores del estudio CAPTURE que evaluó pacientes con diabetes y riesgo cardiovascular, dijo sobre el nuevo trabajo sobre metformina: “Se trata de un estudio serio, y está publicado en una revista que también lo es. Desde hace tiempo se viene sugiriendo que las madres expuestas a metformina durante el embarazo tienen mayor riesgo de parto prematuro. No obstante, hay que tener en cuenta que la metformina es una gran droga para el tratamiento de la diabetes. Además es muy barata y accesible en todos los países. Por lo cual, hay un fuerte interés comercial en desterrarla del primer lugar en el tratamiento de la diabetes”.

Según el doctor Dieuzeide, “hay que manejar la información con prudencia y esperar nuevos estudios epidemiológicos. Evidentemente habrá que desarrollar modelos experimentales que corroboren este hallazgo”.

Germaine Buck Louis, epidemióloga reproductiva de la Universidad George Mason de los Estados Unidos escribió un editorial que acompaña al estudio: “Cuando vi el artículo pensé: ‘Sí, esto se va a volver viral”. [La metformina] es ampliamente utilizada incluso por hombres jóvenes debido al problema de la obesidad que tenemos. Así que eso es potencialmente una enorme fuente de exposición para la próxima generación”.

Sin embargo, los científicos advirtieron a los hombres con diabetes que no deben dejar de tomar la metformina antes de intentar concebir. “La metformina es un fármaco seguro, barato, y hace lo que tiene que hacer” al controlar los niveles de azúcar en sangre, afirmó el primer autor del artículo, Maarten Wensink, epidemiólogo y bioestadístico de la Universidad del Sur de Dinamarca. Cualquier cambio de medicación “es una decisión compleja que [la pareja] debe tomar junto con sus médicos”, reconoció.

El uso de la metformina, un compuesto sintético que reduce el nivel de azúcar en sangre al aumentar la sensibilidad a la insulina, se ha disparado con la epidemia de obesidad y los diagnósticos de diabetes de tipo 2 que conlleva. En Estados Unidos, en 2004, se recetaron 41 millones de recetas de este fármaco; en 2019, la cifra fue de 86 millones, según informó la revista Science.

El fármaco se utiliza desde la década de 1950, pero este es el primer estudio a gran escala que analiza rigurosamente cualquier impacto mediado por el padre en los defectos de nacimiento en humanos. Aunque el uso de la metformina se inclina hacia las personas mayores, el aumento de la diabetes significa que más hombres en edad reproductiva están tomando el medicamento. En Estados Unidos, las prescripciones a personas de 18 a 49 años con diabetes de tipo 2 pasaron de menos de 2.200 en el año 2000 a 768.000 en 2015.

Los investigadores analizaron los registros de más de 1,1 millones de bebés nacidos en Dinamarca entre 1997 y 2016, utilizando los registros médicos integrales del país para conectar los datos sobre los nacimientos, las prescripciones paternas de metformina y los defectos de nacimiento.

En los 1.451 hijos de hombres que surtieron recetas de metformina durante los 90 días anteriores a la concepción, el período en el que se fabrican los espermatozoides, el equipo encontró una tasa del 5,2% de defectos de nacimiento, en comparación con el 3,3% entre los bebés no expuestos. Eso se tradujo en una probabilidad 1,4 veces mayor de sufrir al menos un defecto congénito importante, incluidos los genitales, los digestivos, los urinarios y los cardíacos, después de ajustar la edad paterna y otros factores.

Sólo en el caso de los defectos genitales, el aumento del riesgo -sólo observado en los bebés varones- fue mucho mayor. Entre los bebés expuestos, el 0,9% tenía defectos genitales, en comparación con el 0,24% de los bebés no expuestos.

Las cifras eran pequeñas: 13 niños expuestos a la metformina nacieron con defectos genitales. Pero después de que los investigadores ajustaran los factores, como la edad de los padres y el hábito de fumar de la madre, descubrieron un aumento de 3,39 veces en las probabilidades de sufrir un defecto genital. “La tasa per se era sorprendentemente alta”, afirmó Wensink.

Los investigadores no observaron ningún efecto en la descendencia de los hombres que tomaron el fármaco antes o en el año anterior o posterior a la ventana de 90 días de producción de esperma. “Realmente tiene que ver con el hecho de tomarlo en esa ventana cuando el esperma se está desarrollando”, consideró el autor principal Michael Eisenberg, urólogo de Stanford Medicine.

El equipo tampoco encontró riesgo adicional en los hermanos no expuestos de bebés expuestos a la metformina, ni en los bebés de padres diabéticos que tomaban insulina o no tomaban metformina. Todos estos resultados sugieren que el responsable es el impacto del fármaco en la formación de esperma, y no la diabetes u otro factor intrínseco de los hombres.

Pero los investigadores reconocen que los hombres con diabetes que tomaron metformina y los que no lo hicieron pueden haber diferido en atributos como la obesidad o lo bien que estaba controlada su enfermedad, datos a los que no tuvieron acceso los investigadores.

Los científicos tampoco están seguros de cómo puede afectar el fármaco a los espermatozoides. Los estudios realizados en peces y ratones sugieren que la metformina puede alterar el desarrollo de los órganos reproductores masculinos, y un pequeño estudio descubrió que la metformina reducía los niveles séricos de testosterona en los hombres.

Las advertencias hacen que los científicos se muestren cautelosos a la hora de sacar conclusiones del documento. “Este documento es la primera palabra, no la última”, dice Russell Kirby, epidemiólogo de defectos congénitos de la Universidad del Sur de Florida. “Definitivamente, va a requerir investigaciones adicionales”.

Con esa opinión coincidió también el doctor Sergio Pasqualini, especialista en fertilidad de Halitus Instituto Médico. El experto dijo a Infobae: “Este trabajo sólo refuerza la idea de que hay que seguir investigando. Es preliminar. Se podría analizar cada caso de bebé que nace con el defecto congénito. Hoy cada vez más gente joven tiene diabetes y toma metformina. Por lo cual, los resultados del estudio de Dinamarca y los Estados Unidos no deberían implicar que los pacientes le tengan miedo al fármaco”.

En tanto, Segundo Seclen, médico endocrinólogo de Perú y presidente electo de la Asociación Latinoamericana de Diabetes, opinó en diálogo con Infobae: “Estos hallazgos de datos obtenidos por investigadores de Dinamarca y Estados Unidos no tienen la validez de estudios experimentales que desde fase I con animales hasta fase IV,con seres humanos, se han hecho con Metformina y no han demostrado ningún problema de tipo congénito ya sea del lado del padre o de la madre”. Además, agregó: “Lo mismo ha ocurrido con un estudio inglés que demuestra que con solo tomar una copa de vino al día hay reducción del tamaño cerebral cuando ese cambio se observa tranquilamente fisiológicamente con la edad. En fin son metáforas de la competencia en la industria”.

Jesús Rocca Nación, médico endocrinólogo, miembro de la Sociedad Peruana de Endocrinología, editor y coautor del libro “Resistencia a la insulina”, también pidió cautela con los resultados.”La gran mayoría de los pacientes que toman metformina y que a su vez son menores de 50 años son obesos o tienen un gran perímetro de cintura. Tienen una importante resistencia a la insulina”, dijo a Infobae.

“Hubo antes estudios publicados sobre alteraciones congénitas en relación al uso de metformina y los resultados son que la metformina no incrementa el riesgo de estos problemas más allá de los casos esporádicos o aleatorios. Creo que esta información del estudio en Dinamarca y Estados Unidos requiere corroborarse con otros estudios realizados en gente joven en edad reproductiva y de ambos sexos. Además no nos olvidemos que pueden existir alteraciones epigenéticas producidas por la misma obesidad y por factores asociados como el tipo de alimentación, el alcohol y diversas toxinas que pueden afectar el ADN de los cromosomas sexuales y potencialmente se pueden transmitir alguna alteración a sus descendientes”, dijo el doctor Rocca Nación.

En algunos países de América Latina, el uso del medicamento metformina no es tan alto como en los países desarrollados. En el estudio realizado por el Ministerio de Salud de México en 2020, se señaló que las elevadas tasas de inseguridad alimentaria y los limitados ingresos de las poblaciones pobres dificultan que muchas personas consuman más alimentos y bebidas saludables. Además, hay barreras para la actividad física. Los autores señalaron que “a falta de un cambio significativo en la política social, económica y ambiental, las estrategias de prevención de la diabetes tipo 2 que no dependen de cambios en el estilo de vida, como la terapia con metformina, serán fundamentales para los esfuerzos de prevención”.

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