Muchos tratamientos contra el COVID-19 se enfocan en el papel que la proteína de pico que el virus usa para unirse a las células humanas. Si bien esos tratamientos funcionan bien en la variante original, es posible que no sean tan efectivos en las cepas futuras. La variante Ómicron, por ejemplo, tiene varias mutaciones de pico.
Ahora, un grupo de trabajo encabezado por el especialista Juan de Pablo de la Escuela Pritzker de Ingeniería Molecular (PME) de la Universidad de Chicago, ha utilizado simulaciones computacionales avanzadas para examinar otra proteína, la llamada Nsp13, una molécula que pertenece a una clase de enzimas conocidas como helicasas, que es crucial para la replicación del virus y permanece relativamente consistente a través de diferentes coronavirus.
A través de este trabajo, que se publicó en la revista especializada Science Advances, también descubrieron tres compuestos diferentes que pueden unirse a Nsp13 e inhibir la replicación del virus. Dada la consistencia de las secuencias de helicasa en las variantes de coronavirus, estos inhibidores podrían servir como un valioso punto de partida para el diseño de moduladores de helicasa de uso amplio para tratar la COVID-19.
“Actualmente sólo tenemos un tratamiento para el COVID-19 y, a medida que el virus muta, es absolutamente necesario que nos centremos en diferentes componentes básicos además de la proteína espiga -explicó De Pablo-. Nuestro trabajo ha revelado cómo las moléculas pequeñas pueden modular el comportamiento de un objetivo atractivo en la replicación del virus y ha demostrado que los andamios moleculares existentes son candidatos prometedores para el tratamiento de COVID”.
Cortar el paso
Durante los últimos dos años, De Pablo y su grupo han utilizado simulaciones computacionales avanzadas para estudiar proteínas que permiten que el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, se replique o infecte células. Las simulaciones, que requieren meses de cálculos extremadamente exigentes con potentes algoritmos, finalmente revelan cómo funciona el virus a nivel molecular.
En este proyecto, él y sus colaboradores examinaron la proteína Nsp13, que desenrolla el ADN de doble cadena en dos cadenas sencillas, un paso crítico en la replicación.
Anteriormente, los investigadores sabían que Nsp13 realizaba este desenrollado, pero no tenían una buena comprensión de la complicada dinámica del proceso. Las simulaciones revelaron cómo múltiples dominios dentro de la proteína se comunican entre sí y actúan en conjunto para ejercer las fuerzas adecuadas para el desenrollado.
También encontraron que en el momento en que una molécula externa se une a ciertos sitios de la proteína, interrumpe esta red de comunicación. Eso significa que ya no puede desenrollar el ADN de manera eficiente y se vuelve más difícil que el virus se replique.
Ya se habían informado varios compuestos como inhibidores de Nsp13, pero los investigadores seleccionaron tres compuestos para probar dentro de sus simulaciones: bananina, SSYA10-001 y cromona-4c.
Los especialistas encontraron que los tres parecían interrumpir la proteína Nsp13 de manera efectiva al unirse a ciertos sitios e interrumpir la red de la proteína. Ahora, De Pablo y sus colaboradores están trabajando con experimentadores para probar sus resultados en el laboratorio.
Anteriormente, en investigaciones precedentes, el grupo utilizó análisis computacionales para revelar cómo el fármaco Ebselen se une a la proteasa principal del virus, o MPro. En un estudio anterior, también revelaron cómo el medicamento antiviral remdesivir se une e interfiere con el virus. También mostraron cómo el compuesto luteolina inhibe la capacidad de replicación del virus.
Los investigadores incluso han utilizado la información de sus simulaciones para diseñar un nuevo fármaco para tratar la COVID-19, que esperan publicar en los próximos meses.
“Continuamos analizando medicamentos que afectan diferentes partes del virus, distintas proteínas, y luego usamos datos experimentales para confirmar su eficacia -indicó De Pablo-. Ahora tenemos una serie de candidatos, y nuestros medicamentos recientemente diseñados podrían cambiar las reglas del juego para tratar el COVID-19 y los nuevos coronavirus en el futuro”.
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