Un nuevo estudio pronostica cómo futuras mutaciones del COVID-19 podrían evadir las vacunas

En un esfuerzo por predecir las maniobras evolutivas futuras del SARS-CoV-2, un equipo de investigación dirigido por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard identificó varias mutaciones probables que permitirían al virus evadir las defensas inmunitarias, incluida la inmunidad natural adquirida a través de una infección o por vacunación así como tratamientos basados en anticuerpos.

Los resultados, publicados en la revista Science como una investigación acelerada para su publicación inmediata, ayudarán a los investigadores a evaluar cómo podría evolucionar el SARS-CoV-2 a medida que continúa adaptándose a sus huéspedes humanos y, al hacerlo, ayudarán a los funcionarios de salud pública y a los científicos a prepararse para probables mutaciones futuras.

De hecho, cuando la investigación se acercaba a la publicación, la nueva variante preocupante, Ómicron, entró en escena y, posteriormente, se descubrió que contenía varias de las mutaciones que evitan los anticuerpos que los investigadores predijeron en el artículo recién publicado. La nueva variante se identificó en 25 países de África, Asia, Australia, Europa y América del Norte y del Sur. La lista crece día a día.

Los investigadores advierten que los hallazgos del estudio no son directamente aplicables a Ómicron porque el comportamiento de esta variante específica dependerá de la interacción entre su propio conjunto único de mutaciones (al menos 30 en la proteína de pico viral) y de cómo compite con otras cepas activas circulando en poblaciones de todo el mundo. No obstante, dijeron los investigadores, el estudio brinda pistas importantes sobre áreas particulares de preocupación con Ómicron, y también sirve como un manual sobre otras mutaciones que podrían aparecer en variantes futuras.

“Nuestros hallazgos sugieren que se recomienda mucha precaución con Ómicron porque estas mutaciones demostraron ser bastante capaces de evadir los anticuerpos monoclonales utilizados para tratar a los pacientes recién infectados y los anticuerpos derivados de las vacunas de ARNm”, dijo el autor principal del estudio, Jonathan Abraham, profesor asistente de microbiología en Blavatnik Institute en HMS y especialista en enfermedades infecciosas en Brigham and Women’s Hospital. Los investigadores no estudiaron la defensa viral contra los anticuerpos desarrollados en respuesta a vacunas sin ARNm.

“Cuanto más tiempo continúe replicándose el virus en humanos -señaló Abraham-, más probable es que continúe evolucionando mutaciones novedosas que desarrollen nuevas formas de propagarse frente a la inmunidad natural, las vacunas y los tratamientos existentes. Eso significa que los esfuerzos de salud pública para prevenir la propagación del virus, incluidas las vacunaciones masivas en todo el mundo lo antes posible, son cruciales tanto para prevenir enfermedades como para reducir las oportunidades de evolución del virus”. Los hallazgos también resaltan la importancia de la investigación en curso sobre la posible evolución futura no solo del SARS-CoV-2 sino también de otros patógenos, dijeron los investigadores.

“Para salir de esta pandemia, debemos adelantarnos a este virus, en lugar de ponernos al día”, subrayó Katherine Nabel, estudiante de quinto año en Harvard/MIT y coautor principal del estudio. “Nuestro enfoque es único en el sentido de que en lugar de estudiar mutaciones de anticuerpos individuales de forma aislada, las estudiamos como parte de variantes compuestas que contienen muchas mutaciones simultáneas a la vez; pensamos que esto podría ser hacia donde se dirigía el virus. Desafortunadamente, este parece ser el caso de Ómicron“.

Muchos estudios han analizado los mecanismos que evolucionaron en las nuevas cepas dominantes de SARS-CoV-2 que permiten que el virus resista el poder protector de los anticuerpos para prevenir infecciones y enfermedades graves en personas expuestas al virus. El verano pasado, en lugar de esperar a ver qué podría traer la próxima nueva variante, Abraham se propuso determinar cómo las posibles mutaciones futuras podrían afectar la capacidad del virus para infectar células y evadir las defensas inmunitarias y colaboró con colegas de HMS, Brigham and Women’s, Massachusetts General Hospital, Harvard Pilgrim Health Care Institute, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston University School of Medicine y AbbVie Bioresearch Center.

Para estimar cómo el virus podría transformarse a sí mismo a continuación, los investigadores siguieron pistas en la estructura química y física del virus y buscaron mutaciones raras encontradas en individuos inmunodeprimidos y en una base de datos global de secuencias de virus. En estudios de laboratorio que utilizaron partículas similares a virus no infecciosos, los investigadores encontraron combinaciones de múltiples mutaciones complejas que permitirían al virus infectar células humanas mientras reducían o neutralizaban el poder protector de los anticuerpos.

Los investigadores se centraron en una parte de la proteína de pico del coronavirus llamada dominio de unión al receptor, que el virus utiliza para adherirse a las células humanas. La proteína de pico permite que el virus ingrese a las células humanas, donde inicia la autorreplicación y, finalmente, conduce a la infección. La mayoría de los anticuerpos funcionan bloqueándose en las mismas ubicaciones en el dominio de unión al receptor de la proteína del pico del virus para evitar que se adhiera a las células y cause una infección.

La mutación y la evolución son parte normal de la historia natural de un virus. Cada vez que se crea una nueva copia de un virus, existe la posibilidad de que se introduzca un error de copia, un error tipográfico genético. A medida que un virus se enfrenta a la presión selectiva del sistema inmunológico del huésped, los errores de copia que permiten que el virus evite ser bloqueado por los anticuerpos existentes tienen más posibilidades de sobrevivir y seguir replicándose. Las mutaciones que permiten a un virus evadir anticuerpos de esta manera se conocen como mutaciones de escape.

Los investigadores demostraron que el virus podría desarrollar una gran cantidad de mutaciones de escape simultáneas al tiempo que conserva la capacidad de conectarse a los receptores que necesita para infectar una célula humana. Para probar esto, construyeron pseudotipos, sustitutos hechos en laboratorio para un virus construido mediante la combinación de partículas parecidas a virus inofensivas y no infecciosas con trozos de la proteína pico SARS-CoV-2 que contiene las mutaciones de escape sospechosas. Así, demostraron que los pseudotipos que contienen hasta siete de estas mutaciones de escape son más resistentes a la neutralización por anticuerpos terapéuticos y suero de los receptores de la vacuna de ARNm.

Este nivel de evolución compleja no se había observado en cepas generalizadas del virus en el momento en que los investigadores comenzaron sus experimentos. Pero con la aparición de la variante Ómicron, este nivel de mutación compleja en el dominio de unión al receptor ya no es hipotético. “La variante Delta tenía solo dos mutaciones en su dominio de unión al receptor, pero los pseudotipos que el equipo estudió tenían hasta siete mutaciones y Ómicron parece tener 15″, dijo Abraham, incluidas varias de las mutaciones específicas que analizó su equipo.

En una serie de experimentos, los investigadores realizaron ensayos bioquímicos y pruebas con pseudotipos para ver cómo los anticuerpos se unían a proteínas de pico que contenían mutaciones de escape. Varias de las mutaciones, incluidas algunas de las que se encuentran en Ómicron, permitieron a los pseudotipos evadir completamente los anticuerpos terapéuticos, incluidos los que se encuentran en las terapias de cócteles de anticuerpos monoclonales.

Los especialistas también encontraron un anticuerpo que pudo neutralizar todas las variantes probadas de manera efectiva. Sin embargo, también señalaron que el virus podría evadir ese anticuerpo si la proteína de pico desarrollara una sola mutación que agrega una molécula de azúcar en el lugar donde el anticuerpo se une al virus. Eso, en esencia, evitaría que el anticuerpo haga su trabajo.

Los científicos notaron que en raras ocasiones las cepas circulantes de SARS-CoV-2 obtienen esta mutación. Cuando esto sucede, es probable que sea el resultado de la presión selectiva del sistema inmunológico, según los investigadores. Comprender el papel de esta rara mutación es fundamental para estar mejor preparados antes de que surja como parte de las cepas dominantes.

Si bien los investigadores no estudiaron directamente la capacidad del virus pseudotipo para escapar de la inmunidad de la infección natural, los hallazgos del trabajo anterior del equipo con variantes que portan menos mutaciones sugieren que estas variantes más nuevas y altamente mutadas también evadirían hábilmente los anticuerpos adquiridos a través de una infección natural.

En otro experimento, los pseudotipos se expusieron al suero sanguíneo de individuos que habían recibido una vacuna de ARNm. Para algunas de las variantes altamente mutadas, el suero de los receptores de vacunas de dosis única perdió por completo la capacidad de neutralizar el virus. En muestras tomadas de personas que habían recibido una segunda dosis de vacuna, la vacuna conservó al menos algo de eficacia contra todas las variantes, incluidos algunos pseudotipos muy mutados.

Los autores destacan que su análisis sugiere que la inmunización repetida incluso con el antígeno de la proteína de pico original puede ser fundamental para contrarrestar las variantes de la proteína de pico de SARS-CoV-2 altamente mutadas. “Este virus cambia de forma”, destacó Abraham. Y concluyó: “La gran flexibilidad estructural que vimos en la proteína de pico del SARS-CoV-2 sugiere que no es probable que Ómicron sea el final de la historia de este virus”.

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