Desactivan un gen asociado al cáncer sin efectos secundarios en los pacientes

Un ideal para controlar a las enfermedades oncológicas ha sido actuar sobre un gen que esté presente en diferentes cánceres y que no sea esencial para la vida saludable. Es decir, apuntar a ese gen, la terapia tendría muy pocos o ningún efecto negativo sobre el paciente.

En esa dirección va el resultado de una investigación realizada por el equipo del biólogo especializado en cáncer Yibin Kang en la Universidad de Princeton, Estados Unidos. Al menos en ratones y en tejido humano en el laboratorio, consiguió desactivar un gen asociado a diferentes cánceres y podría convertirse en algún momento en un tratamiento para los pacientes.

El doctor Kang lleva más de 15 años investigando el gen llamado MTDH, o metadherina. Posibilita el cáncer de dos formas importantes. Demostró ahora que se puede desactivar el gen, en ratones y en tejido humano, con un tratamiento experimental dirigido. Su trabajo aparece en dos artículos en la revista especializada Nature Cancer.

El cáncer es una de las causas principales de muerte en todo el mundo: hubo casi 10 millones de fallecimientos en 2020. Los tres más frecuentes en el número de casos por año son el cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal. Si bien muchos pacientes consiguen controlar la enfermedad, los tratamientos también tienen limitaciones.

“No se puede encontrar un blanco farmacológico mejor: el gen metadherina es importante para la mayoría de los principales cánceres humanos, no es importante para las células normales y puede eliminarse sin efectos secundarios evidentes”, dijo Kang, quien es catedrático de Biología Molecular Warner-Lambert/Parke-Davis de Princeton y uno de los principales investigadores de la rama de Princeton del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer.

“En los dos artículos que publicamos consecutivamente, identificamos un compuesto, demostramos que es eficaz contra el cáncer y que es muy, muy eficaz cuando se combina con quimioterapia e inmunoterapia”, afirmó Kang. “Aunque los cánceres metastásicos dan temor, si averiguamos cómo funcionan -descubriendo su dependencia de ciertas vías clave como metadherina- podemos atacarlos y hacerlos susceptibles al tratamiento”.

Durante años, Kang se ha centrado en la metástasis, el estadío en que el tumor se ha dispersado de un lugar a otro del organismo. Mientras que el 99% de las pacientes con cáncer de mama sobreviven cinco años después del diagnóstico, sólo el 29% lo hace si el cáncer ha hecho metástasis, según las cifras actuales del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.

“El cáncer de mama metastásico causa más de 40.000 muertes al año en EE.UU., y las pacientes no responden bien a los tratamientos estándar, como las quimioterapias, las terapias dirigidas y las inmunoterapias”, señaló Minhong Shen, investigador asociado del laboratorio de Kang y primer autor de ambos trabajos.

“Nuestro trabajo identificó una serie de compuestos químicos que podrían mejorar significativamente las tasas de respuesta a la quimioterapia y la inmunoterapia en modelos de ratón de cáncer de mama metastásico. Estos compuestos tienen un gran potencial terapéutico”, comentó.

“Yibin Kang y su equipo encontraron una clave para abrir una posible solución al reto de la metástasis del cáncer, la principal causa de muerte por cáncer”, dijo Chi Van Dang, director científico del Instituto Ludwig de Investigación del Cáncer. “Su equipo también fue capaz de crear una pequeña molécula similar a un fármaco para neutralizar esta propiedad mortal del cáncer. Aunque esto se logró en estudios preclínicos, personalmente espero que su estrategia altere algún día la vida de los pacientes con cáncer”, agregó.

Kang tiene la esperanza de llegar algún día a ofrecer un tratamiento concreto y efectivo a los pacientes. “Aunque muchas mujeres a las que se les diagnostica un cáncer de mama en fase inicial se curan básicamente con la cirugía y el tratamiento, para algunas, quizá cinco, diez, quince o veinte años después, tendrán una recidiva, a menudo como recaída metastásica”, explicó Kang. “Es una bomba de relojería. Y para los científicos, es un rompecabezas. ¿Por qué hay dos pacientes que presentan el mismo cáncer en fase inicial pero cuyos resultados son muy diferentes?”, se preguntó.

El gen metadherina fue identificado en 2004 como implicado en los tumores de mama metastásicos en ratones. El gen recibió poca atención hasta que el doctor Kang en 2009 demostró que estaba amplificado. Esto significa que producía proteínas metadherina en niveles anormalmente altos en comparación con las células normales- en el 30-40% de las muestras de tumores de pacientes con cáncer de mama, y que impulsa la metástasis y la quimiorresistencia en esos tumores.

“Hubo mucha expectativa”, recordó el doctor Kang. “¡Vaya, hemos encontrado un gen de la metástasis relacionado con los malos resultados de las pacientes! ¿Y ahora qué? ¿Podemos atacarlo? Ésa era la gran pregunta, porque en aquel momento nadie sabía cómo funcionaba este oscuro y poco conocido gen. No tenía ninguna similitud con ninguna otra proteína humana conocida. No sabíamos si era importante para la fisiología normal”.

La investigación de su equipo continuó, y demostró que el gen es vital para que el cáncer avance y haga metástasis. Los ratones sin el gen crecieron con normalidad, lo que demuestra que no es esencial para la vida normal. Y, lo que es más importante, si esos ratones padecían cáncer de mama, tenían un número significativamente menor de tumores, y esos tumores no hacían metástasis.

El equipo de Kang también descubrió que ocurría lo mismo con el cáncer de próstata y, posteriormente, con el de pulmón y el colorrectal. Otros equipos confirmaron resultados similares para el cáncer de hígado y muchos otros tipos de cáncer. “Este gen es esencial para la progresión del cáncer”, indicó. “Pero no parece ser importante para el desarrollo normal. Los ratones pueden crecer y reproducirse y vivir con normalidad sin este gen, así que sabíamos que sería un gran blanco farmacológico”.

Al mismo tiempo, la estructura cristalina de la metadherina reveló que la proteína tiene dos proyecciones en forma de dedos que anidan en dos bolsillos de la superficie de otra proteína, la SND1, “como dos dedos que se meten en los agujeros de una bola de bolos”, ilustró Kang. Sus experimentos demostraron que la metadherina y la SND1 dependen la una de la otra. Ese resultado permitir buscar una manera de interrumpir esa conexión.

Los científicos examinaron minuciosamente las moléculas del Centro de Cribado de Pequeñas Moléculas, una biblioteca de compuestos alojada en el Departamento de Química de Princeton, hasta que encontraron una molécula capaz de llenar uno de los dos bolsillos profundos -los agujeros de la bola de bolos-. De esta manera, se impidió que las proteínas se entrecrucen. “Sabíamos por la estructura cristalina cuál era la forma del ojo de la cerradura, así que seguimos buscando hasta que dimos con la clave”, explicó Kang.

“El cribado duró dos años sin ningún progreso, hasta que un día vimos un cambio de señal significativo en nuestra plataforma de ensayo de cribado de alto rendimiento. En ese momento supimos que el compuesto existe, ¡y lo encontramos!”, enfatizó. En 2014, demostraron lo que sucede si se elimina un gen al nacer. “Esta vez, demostramos que después de que el tumor ya se ha desarrollado completamente y se ha convertido en un cáncer que amenaza la vida, podemos eliminar la función de este gen. Descubrimos que, tanto si se hace genéticamente como si se hace farmacológicamente con nuestro compuesto, se consigue el mismo resultado.”

Kang y sus colegas han demostrado que el gen MTDH tiene dos mecanismos principales: ayuda a los tumores a sobrevivir a las tensiones que suelen sufrir al crecer o bajo el tratamiento de la quimioterapia, además de silenciar el grito de alarma procedente de los órganos invadidos por los tumores. El sistema inmunitario está diseñado para la defensa, y no para el ataque: si no sabe que una célula es un invasor o está siendo atacada, no puede enviar ayuda. Los científicos encontraron que el dúo MTDH-SND1 suprime la vía que presenta la señal de peligro de las células cancerosas al sistema de vigilancia inmunitaria.

“Ahora, con este fármaco, reactivamos el sistema de alarma”, dijo Kang. Posteriormente, el fármaco hace que los tumores sean mucho más susceptibles tanto a la quimioterapia como a las inmunoterapias. “En los tejidos normales, las células sanas no suelen estar sometidas a estrés ni presentar señales que puedan ser reconocidas como extrañas por el sistema inmunitario, por lo que el gen MTDH no es esencial para los tejidos normales. En esencia, el MTDH es un “gen de aptitud para el cáncer” por excelencia, que las células malignas necesitan de forma exclusiva para sobrevivir y prosperar”, añadió.

Y continuó: “Internamente, la célula tumoral necesita el gen MTDH para sobrevivir, y externamente, lo necesita para esconderse del sistema inmunitario. Así que tenemos un fármaco que desactiva estos dos importantes mecanismos -supervivencia y escape- de la célula cancerosa. Y lo más importante es que el fármaco tiene muy poca toxicidad. Cuando lo probamos en ratones, no hubo ningún efecto secundario. Eso es lo mejor de todos los mundos: dos mecanismos que atacan a un tumor, muy pocos efectos secundarios en los tejidos normales y, lo mejor de todo, esto no es para un tipo específico de cáncer, sino para todos los principales tipos de cáncer”.

Kang es un científico que originalmente vivió en un pueblo pesquero en la China rural. “Me costó un largo viaje llegar a Princeton”, dijo. “He descubierto que los científicos inmigrantes están dispuestos a asumir riesgos, a salir de su zona de confort”. Esa disposición ha sido clave en su viaje de investigación, dijo. “Muchos de los proyectos que emprendemos son emocionantes pero arriesgados, y no siguen ningún camino trillado. En Princeton, tenemos la flexibilidad de dar con la idea más creativa e ir a por ella”, afirmó.

Ahora, Kang y su equipo están trabajando en la optimización del compuesto para lograr una mayor afinidad y una menor dosis efectiva del fármaco. “Espero que estemos listos para los ensayos clínicos en pacientes humanos en dos o tres años”, dijo. “En cuanto a la biología, creo que sólo estamos empezando a arañar la superficie. Preveo otra década de trabajo de descubrimiento, así que la saga continúa”.

SEGUIR LEYENDO: