Un análisis de sangre completo puede detectar hasta un 31% más de casos de trastornos genéticos raros

Los trastornos mitocondriales afectan a aproximadamente a 1 de cada 4.300 personas y causan enfermedades progresivas e incurables. Se encuentran entre los trastornos hereditarios más comunes, pero son difíciles de diagnosticar para los médicos, sobre todo porque pueden afectar a muchos órganos diferentes y parecerse a muchas otras afecciones.

Los regímenes actuales de pruebas genéticas no logran diagnosticar alrededor del 40% de los pacientes, con importantes implicaciones para los pacientes, sus familias y los servicios de salud que utilizan. Un nuevo estudio, publicado en BMJ, ofrece esperanza a las familias sin diagnóstico y respalda los planes para que se establezca un programa de diagnóstico basado en la secuenciación del genoma completo (WGS) para hacer los procesos más veloces.

Si bien estudios anteriores basados en cohortes pequeñas y altamente seleccionadas han sugerido que WGS puede identificar trastornos mitocondriales, este es el primero en examinar su efectividad en un sistema nacional de salud, el británico.

El estudio, dirigido por investigadores de la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC y los Departamentos de Neurociencia Clínica y Genética Médica de la Universidad de Cambridge, involucró a 319 familias con sospecha de enfermedad mitocondrial reclutadas a través del Proyecto 100.000 Genomes que se estableció para incorporar pruebas genómicas en el NHS (sistema de salud del Reino Unido), descubrir nuevos genes de enfermedades y hacer que el diagnóstico esté disponible para más pacientes.

En total, se secuenciaron los genomas completos de 345 participantes, de 0 a 92 años con una mediana de edad de 25 años. A través de diferentes análisis, los investigadores encontraron que podían hacer un diagnóstico genético definitivo o probable para 98 familias (31%). Las pruebas estándar, que a menudo son más invasivas, no lograron alcanzar estos diagnósticos. Se realizaron seis posibles diagnósticos (2% de las 98 familias). Un total de 95 genes diferentes estaban implicados.

Sorprendentemente, el 62,5% de los diagnósticos eran en realidad trastornos no mitocondriales, y algunos tenían tratamientos específicos. Esto sucedió porque muchas enfermedades diferentes se parecen a los trastornos mitocondriales, por lo que es muy difícil identificarlas. El profesor Patrick Chinnery de la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC y el Departamento de Neurociencias Clínicas de la Universidad de Cambridge, recomendó que “la secuenciación del genoma completo se ofrezca temprano y antes de pruebas invasivas como una biopsia muscular. Todo lo que los pacientes tendrían que hacer es hacerse un análisis de sangre, lo que significa que esto podría ofrecerse de manera equitativa. No necesitarían viajar largas distancias para asistir a múltiples citas y obtendrían su diagnóstico mucho más rápido”.

Katherine Schon, especialista de la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC y los Departamentos de Neurociencia Clínica y Genética Médica, comentó que “un diagnóstico genético definitivo realmente puede ayudar a los pacientes y sus familias, brindándoles acceso a información personalizada sobre pronóstico y tratamiento, asesoramiento genético y opciones reproductivas, incluido el diagnóstico genético preimplantacional o el prenatal”.

Hacia la calidad

Los investigadores hicieron el 37,5% de sus diagnósticos en genes que se sabe que causan enfermedades mitocondriales. Estos diagnósticos fueron casi todos exclusivos de una familia participante en particular, lo que refleja la diversidad genética que se encuentra en estos trastornos. El deterioro de la función mitocondrial tiende a afectar tejidos con alta demanda energética como el cerebro, los nervios periféricos, el ojo, el corazón y los músculos periféricos. El estudio ofrece un nuevo recurso valioso para el descubrimiento de futuros genes de enfermedades mitocondriales.

Sin embargo, la mayoría de los diagnósticos del equipo (62,5%) fueron de trastornos no mitocondriales que tenían características que se asemejaban a dichas dolencias. Estos trastornos se habrían pasado por alto si los participantes solo hubieran sido investigados para detectar trastornos mitocondriales a través de una biopsia muscular y/o un panel de genes mitocondriales específico. Estos participantes vivían con una variedad de afecciones que incluían trastornos del desarrollo con discapacidad intelectual, afecciones epilépticas graves y trastornos metabólicos, así como enfermedades cardíacas y neurológicas.

Chinnery sostuvo que “estos pacientes fueron derivados debido a una sospecha de enfermedad mitocondrial y las pruebas de diagnóstico convencionales son específicas para ellas. A menos que considere estas otras posibilidades, no se las diagnosticará. La secuenciación del genoma completo no está restringida por ese sesgo”.

Como resultado, una pequeña cantidad de participantes recién diagnosticados ya están recibiendo tratamientos. El equipo identificó trastornos potencialmente tratables en seis participantes con un trastorno mitocondrial y nueve con uno no mitocondrial, pero el impacto de los tratamientos aún no se ha determinado.

“Los servicios de diagnóstico están fragmentados y distribuidos de manera desigual, y eso crea grandes desafíos para las personas con enfermedades raras y sus familias. Al proveer un programa basado en este enfoque de genoma completo, puede ofrecer el mismo nivel de servicio a todos”, agregó Chinnery.

“Si podemos crear una plataforma de familias con enfermedades raras, podemos darles la oportunidad de participar en ensayos clínicos para que obtener evidencia definitiva de que los nuevos tratamientos funcionan”, afirma Schon.

El estudio señala que el número relativamente elevado de pacientes con diagnósticos probables o posibles refleja la necesidad de una mayor inversión en el análisis de los efectos funcionales de las nuevas variantes genéticas que podrían ser la causa de la enfermedad, pero no es seguro en la actualidad.

También argumenta que la secuenciación rápida del genoma completo en trío debe ofrecerse a todas las personas con malestar agudo con sospecha de trastornos mitocondriales, de modo que los resultados puedan ayudar a guiar el tratamiento clínico. Ellen Thomas, directora clínica y directora de calidad de Genomics England concluyó: “Estamos muy contentos de ver que una investigación significativa como esta está siendo posible gracias a los datos donados generosamente por los participantes del Proyecto 100.000 Genomas. A partir de estos resultados, queda claro cómo sus contribuciones a un conjunto de datos rico y, lo que es más importante, seguro es fundamental para facilitar la investigación genómica que conduce a conocimientos como estos que luego tienen el potencial de devolver valor al sistema y a sus pacientes. Esperamos ver cómo estos hallazgos puedan respaldar la atención futura de los pacientes con sospecha de trastornos mitocondriales”.

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