Las pastillas antivirales COVID marcarán un antes y un después en la pandemia

En octubre, MSD, compañía biofarmacéutica estadounidense conocida en Estados Unidos y Canadá como Merck & Co. y Ridgerback Biotherapeutics, una empresa de biotecnología con sede en Miami que había desarrollado previamente un anticuerpo monoclonal para el ébola, anunció que el molnupiravir, una flamante píldora contra el COVID-19, podría reducir a la mitad las posibilidades de que una persona infectada por el coronavirus debiera ser hospitalizada. Recientemente la Unión Europea aprobó la píldora contra el COVID-19 de MSD y evalúa la de Pfizer.

La historia del descubrimiento de esta droga para coronavirus se remonta a marzo de 2020, cuando investigadores de la Universidad de Emory ya habían anticipado en un estudio preliminar no revisado por pares en la revista científica bioRxiv que la molécula NHC/EIDD-29801 tenía “potencia contra múltiples coronavirus con la capacidad de convertirse en un antiviral eficaz contra el SARS-CoV-2″.

Nombrado molnupiravir, en honor a Mjölnir, el martillo de Thor, el fármaco fue tan eficaz que un comité independiente le solicitó a los científicos que detuvieran rápidamente el ensayo de Fase III, ya que no era ético seguir dando placebo a la mitad de los participantes, cuando ninguna de las alrededor de 400 personas que recibieron la pastilla oral murieron y la droga no mostró tener ningún efecto secundario importante.

El fármaco es desarrollado en conjunto por las compañías Merck y Ridgerback, luego de que Emory les otorgara la licencia de la molécula y se constituyera una fuerte asociación entre ambas empresas. El 4 de noviembre último, Reino Unido se convirtió en el primer país en aprobar el molnupiravir. A su vez, se espera que en diciembre la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés), obtenga una autorización para su uso de emergencia. Lo cierto es que los expertos coinciden en que los antivirales orales como es el caso del molnupiravir podrían transformar el tratamiento del COVID-19 y de la pandemia, desde muchos ángulos.

La enfermedad ya superó a nivel global los 257 millones de casos confirmados, las 5,1 millones de muertes y se registran alrededor de 7,3 miles de millones de dosis de vacunas aplicadas en todo el mundo, según datos del Johns Hopkins University COVID-19 Map.

El otro gran desarrollo esperanzador para derrotar esta pandemia son la nuevas pastillas contra COVID-19 de Pfizer. La farmacéutica Pfizer anunció a principios de mes que su píldora contra el COVID-19, el Paxlovid, usada en combinación con un medicamento contra el VIH ampliamente utilizado, reduce el riesgo de hospitalización o muerte en un 89% en adultos de alto riesgo que han estado expuestos al virus. La píldora debe tomarse dos veces al día durante cinco días y se usa en combinación con un segundo medicamento llamado ritonavir que ayuda al compuesto de Paxlovid a permanecer en el torrente sanguíneo por más tiempo.

Un freno nuevo y más accesible contra el COVID-19

Consultada por Infobae, Laura Palermo, doctora en virología, especialista en la historia de las enfermedades y profesora en el Hunter College de Nueva York, resaltó: “Más allá de las vacunas que se desarrollaron para prevenir el coronavirus, las nuevas píldoras antivirales son las mejores herramientas farmacológicas para combatir a este virus”.

Actualmente, los tratamientos destinados a combatir virus, principalmente anticuerpos monoclonales y medicamentos antivirales como el Remdesivir, se administran mediante infusión o inyección, generalmente en clínicas u hospitales, y se caracterizan por su elevado costo.

Una nueva forma de administración

Para Mark Namchuk, director ejecutivo de la Iniciativa Terapéutica de la Escuela de Medicina de Harvard, las pastillas antivirales tienen algunas ventajas claras sobre los tratamientos existentes (el Remdesivir y un otras terapias con anticuerpos) porque, en comparación, son fáciles de transportar, almacenar y administrar. Los otros tratamientos deben administrarse por vía intravenosa y se han reservado en gran medida para que los usen los pacientes más enfermos confinados en instalaciones médicas al final de la evolución de su enfermedad.

Namchuk dijo que suponiendo que las píldoras estén ampliamente disponibles, se pueden recetar poco después de que los síntomas comiencen en el hogar, y no se requiere nada más para administrarlas más allá de posiblemente un vaso de agua. “Ambos son orales, por lo que es mucho más fácil distribuirlos a las personas al comienzo de su enfermedad y hacerlos más accesibles”, aseveró

Cuando las personas logran concertar una visita para llevar adelante estos tratamientos, a menudo están demasiado enfermas para recibir muchos beneficios. En cambio con estos fármacos esta situación va a cambiar, una persona puede despertarse, sentirse mal, hacerse un hisopado y/o test rápido de COVID-19 y dirigirse a la farmacia a la vuelta de la esquina para comprar el antiviral preventivo.

Se trata de un ciclo completo, que debe comenzar dentro de los cinco días posteriores a la aparición de los síntomas. El esquema de administración consta de cuarenta píldoras: cuatro cápsulas que se toman dos veces al día, durante cinco días. Las compañías desarrolladoras ahora están probando si el molnupiravir puede prevenir no solo la hospitalización después de la infección, sino también la infección después de la exposición. Si ese es el caso, entonces el medicamento podría tomarse de manera profiláctica. ¿Qué quiere decir esto? Se podría obtener una receta cuando alguien en su casa dé positivo en la prueba, incluso si el contacto estrecho no lo ha hecho.

Entre los principales beneficios de esta píldora COVID-19, se destaca el hecho de que es y probablemente seguirá siendo eficaz contra todas las variantes del coronavirus. Se demostró, en las pruebas de laboratorio, que funciona contra cualquier número de virus de ARN además del SAR-CoV-2, incluido el Ébola, la hepatitis C, y el norovirus, entre otros.

¿Cómo logra este nivel de efectividad? A diferencia de lo que hacen los anticuerpos generados por la vacuna -que apuntan a la proteína de pico del coronavirus-, el molnupiravir ataca la maquinaria básica de replicación del virus.

¿Podría alterar el ADN humano? El ensayo de la compañía no incluyó a mujeres embarazadas y en período de lactancia e incluso las mujeres en edad fértil debían tomar anticonceptivos. Esta indicación es usual para los ensayos clínicos en general. Una flamante investigación del NIH estadounidense sugirió que el molnupiravir, tomado en dosis altas y durante períodos prolongados, puede, de hecho, introducir pequeñas mutaciones en el ADN.

Sin embargo, de acuerdo a lo explicado en la revista científica Science por el bioquímico Derek Lowe, estos hallazgos probablemente no se apliquen directamente al uso en el mundo real de molnupiravir en COVID-19 de pacientes. El estudio se realizó en células, no en animales vivos ni en humanos. Las células estuvieron expuestas al fármaco durante más de un mes; incluso en las dosis más altas. El fármaco causó menos mutaciones que las creadas por una breve exposición a la luz ultravioleta. Mientras tanto, las empresas desarrolladoras han realizado una serie de pruebas, tanto en el laboratorio como en modelos animales, y no hallaron evidencia de que el molnupiravir cause mutaciones problemáticas en la dosis y duración a las que se prescribiría.

Pfizer también anunció recientemente que su antiviral, Paxlovid, también fue eficaz para prevenir la progresión del COVID-19 en pacientes de alto riesgo.

El medicamento, cuando se toma dentro de los tres días posteriores al inicio de los síntomas, reduce el riesgo de hospitalización en casi un 90%. Sólo 3 de las casi 400 personas que tomaron esta formulación fueron hospitalizadas y ninguna de ellas murió. En el grupo de placebo, hubo veintisiete hospitalizaciones y siete muertes.

En el caso de Paxlovid, a diferencia de molnupiravir, se administra junto con otro medicamento antiviral llamado ritonavir, que reduce la velocidad a la que el cuerpo descompone el medicamento anterior. Por otro lado, al igual que MSD, Pfizer ahora está examinando si también se puede utilizar para prevenir infecciones después de una exposición. Los investigadores se muestran esperanzados, y anunciaron que esperan más resultados para principios de 2022.

La píldora de Pfizer interrumpe la replicación del virus no alterando su código genético, sino también modificando la forma en que se construyen sus proteínas. Cuando un virus ingresa a nuestras células, su ARN se traduce en proteínas, que hacen el trabajo sucio del virus. Pero las proteínas se construyen primero como cadenas largas llamadas polipéptidos; una enzima llamada proteasa luego los corta en fragmentos a partir de los cuales se ensamblan las proteínas, explican los desarrolladores.

¿Pueden combinarse las dos píldoras?

Los especialistas resaltan que debido a que emplean mecanismos separados para derrotar al virus, Paxlovid y molnupiravir podrían, en teoría, tomarse juntos. Algunos virus que conducen a infecciones crónicas, incluidos el VIH y la hepatitis C, se tratan con cócteles de medicamentos para evitar que desarrollen resistencia contra una sola línea de ataque.

Este enfoque es menos común con los virus respiratorios, que generalmente no persisten en el cuerpo durante períodos prolongados. Pero la terapia antiviral combinada contra el coronavirus podría ser objeto de estudio en los próximos meses, especialmente entre pacientes inmunodeprimidos, en los que el virus suele persistir, lo que le da tiempo y oportunidad para generar mutaciones.

Por los puntos desarrollados, los científicos coinciden: los fármacos antivirales son el avance farmacológico más importante de la pandemia, junto con el desarrollo de vacunas eficaces y seguras en tiempo récord. A medida que el coronavirus se vuelva endémico, tal como lo vaticina por ejemplo Bill Gates, el mundo necesitará más y más herramientas para tratar las infecciones inevitables que seguirán irrumpiendo en el escenario global.

La visión de los expertos

“Estas nuevas drogas tienen como objetivo diferentes proteínas virales. Molnupiravir tiene como target la polimerasa viral, mientras que Paxlovid, desarrolada por Pfizer, la proteasa viral”, precisó la viróloga Laura Palermo.

Según la experta, estas características hacen que estas drogas sean más efectivas y con menos efectos secundarios. “Muy diferente es lo que sucede cuando se usan drogas inespecíficas, como la hidroxicloroquina o anticoagulantes. “Dado a que estos nuevos antivirales orales reducen la carga viral, para ser efectivos tienen que ser utilizados al poco tiempo de la aparición de síntomas, por ejemplo a los 5 días. Hoy por hoy las compañías desarrolladoras están analizando la utilización de estas drogas de forma profiláctica, es decir que se podrían tomar aún cuando alguien no tenga síntomas, por ejemplo en el caso de que una persona cercana esté infectada”.

¿Cambiarán estas drogas el futuro de la pandemia?

De acuerdo a Laura Palermo, “en lugares en donde la tasa de vacunación es baja, la infraestructura es escaza y con un sistema de salud colapsado, la utilización de estas drogas funcionaría de forma complementaria a la vacunación y podría cambiar el futuro de la pandemia”.

¿Desventajas? “La aparición de cepas resistentes a estas drogas. Si esto ocurriera, una posible solución sería utilizarlas de forma conjunta, lo que en el caso del HIV se llama coctel. En estos casos, se reduce así la probabilidad de que se genere una cepa resistente a ambas drogas. Pero definitivamente el factor limitante es el precio, ya que es muy alto, aunque ambas compañías -tanto MSD como Pfizer- aceptaron colaborar en un proyecto mediado por la ONU y una organización sin fines de lucro que permitiría la producción de estas píldoras orales de forma genérica y económica en más de 100 países en desarrollo”, pormenorizó Palermo.

Para Guillermo Docena, Bioquímico e Inmunólogo que lidera el equipo que avanza con el proyecto para desarrollar una vacuna argentina contra el COVID-19 junto al químico e investigador del CONICET Omar Azzaroni, “El molnupiravir es una droga, inhibidor de la replicación del virus, bastante parecido al Remdesivir, que se pudo seguir estudiando a diferencia de este fármaco y está dando resultados muy importantes”.

“Su gran ventaja es que es una droga oral. Es decir que está compuesto por pequeñas moléculas que uno puede tomar vía oral y es un gran diferencial porque en este caso la tomarían los pacientes infectados, COVID-19 positivos, y cuando el método diagnóstico da positivo, se indica el tratamiento de una toma diaria durante una serie de días, y se puede tomar desde el hogar, para evitar la hospitalización”, expresó y opinó: “Las dos drogas de Merck y de Pfizer son muy similares, y por el momento se sabe que se están terminando de delinear las autorizaciones tanto en Europa como en Estados Unidos como para poder administrarlas”.

Mirna Biglione, médica e investigadora Principal de CONICET en el Instituto Biomédico en Retrovirus y Sida (INBIRS) UBA y CONICET, y miembro de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC), explicó a Infobae: “Actualmente contamos con drogas antivirales. Por ejemplo el molnupiravir es un nucléosido, tiene una secuencia parecida a la del virus, que hace que bloquee la replicación o multiplicación del virus. Estos fármacos todavía no se encuentran aprobados, hay otros que están en ensayos de Fase III junto con el Remdesivir”.

“Sus ventajas son que pueden darse por vía oral, coincidió al igual que sus colegas. Además, pueden tener costos menores a los anticuerpos monoclonales, que actúan diferente bloqueando la entrada del virus a la célula. En cuanto a sus desventajas, se tienen que administrar desde el inicio de los síntomas muy rápido en los primeros días. Por ejemplo, la droga que se da junto al Remdesivir se da dentro de los 3 primeros días a partir de iniciados los síntomas, el molnupiravir dentro de los 5 primeros días”, añadió.

En este sentido, el punto desfavorable desde su mirada, es que los pacientes comienzan con síntomas muy leves: un resfrío, fiebre leve, y esos cuadros pasan muy rápido y es difícil llegar a tiempo si tendríamos el acceso y la autorización para estos medicamentos.

“Se ha visto en ensayos muy preliminares que estas píldoras antivirales bajan las hospitalizaciones y la cantidad de personas fallecidas cuando se comparó el uso de estas drogas en poblaciones con al menos un factor de riesgo con un grupo de pacientes a los que no se les administró el molnupiravir”, detalló.

Pero alertó: “Todavía estamos en etapas muy tempranas y preliminares. Faltan estudios con mayor cantidad de población. Hasta ahora los efectos adversos que se han descrito en los ensayos son leves y moderados, pero es necesario que se incluya a un mayor número de personas en las investigaciones. A su vez es necesario tenerlos publicados en revistas internacionales de alto impacto para estar más seguros de su indicación”.

“Los organismos internacionales todavía no se han expedido respecto a la autorización de estas drogas. Por otro lado, es importante resaltar que no cortaría la transmisión del virus este tipo de fármaco, por lo cual vamos a seguir necesitando los testeos rápidos, las vacunas y las medidas de prevención. Aunque si contáramos con medicamentos que son por vía oral, seguros, de bajo costo y se podrían indicar en individuos que tienen riesgo para un COVID-19 severo, sería muy beneficioso para disminuir tanto las internaciones severas en terapias intensivas o muerte de estas personas -concluyó-, aún estamos lejos de poder usar estos virales de manera general en toda persona infectada, todavía falta”.

Consultado por Infobae, Víctor Romanowski, director del Laboratorio de Virología Molecular en el IBBM-Fac. de Cs. Exactas (UNLP/CONICET) y vicepresidente de la SAV (Sociedad Argentina de Virología) una de las divisiones de la AAM (Asociación Argentina de Microbiología), expresó: “Todos los antivirales que se están promoviendo en este momento son análogos de nucleósidos, precursores modificados de la síntesis de ARN, el genoma de estos virus. Al ser incorporados durante la síntesis, engañando a la enzima, el ARN resulta defectuoso o simplemente se interfiere con su síntesis”.

“También hay otros antivirales que funcionan bloqueando el procesamiento correcto de las proteínas. En los últimos días se habló mucho del molnupiravir, un análogo de nucléosido, parecido a muchos antivirales, que también es parecido por su mecanismo de acción al Remdesivir, y en el caso del molnupiravir, su ventaja es que puede administrarse por vía oral. No es una panacea, no tiene una eficacia del 100% ni mucho menos. Se ha recomendado su uso en los lugares en los que se autorizó para tratar a pacientes de leves a moderados, para reducir el riesgo de internación, con un número bastante limitado de pacientes, se obtuvieron resultados que indicarían que reduce en un 50% el riesgo de hospitalización en individuos leves a moderados, cuando se usa tempranamente, luego de detectada la infección”, añadió.

“Para acabar con la pandemia, hay que desplegar una serie de ‘armamentos’ médicos que apuntan a diferentes aspectos de la infección. En particular, la medicina más efectiva es la preventiva, y en este caso al tratarse de una infección que puede ser prevenida por las vacunas -que son muy eficaces- y por otro lado hay que combinar el uso de los inoculantes con las medidas y cuidados de precaución para minimizar los contagios, con el uso de mascarilla correctamente, mantener distancia, evitar aglomeraciones, usar lugares de trabajo, educación y esparcimiento bien ventilados de forma cruzada, etc.”, sintetizó.

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