Crean “mini cerebros” de laboratorio para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Investigadores de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido lograron producir “minicerebros” que permiten estudiar un trastorno neurológico mortal e intratable que causa parálisis y demencia. Por primera vez han podido cultivarlos durante casi un año. Implica un avance en la búsqueda de tratamientos para una forma común de la enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica, a menudo se superpone con la demencia frontotemporal (conocida por las iniciales ELA/FTD).

La enfermedad puede afectar a personas más jóvenes, porque ocurre principalmente después de los 40-45 años. Estas condiciones causan síntomas devastadores de debilidad muscular con cambios en la memoria, el comportamiento y la personalidad.

El desarrollo de los pequeños modelos del cerebro similares a órganos -se los llama organoides- permite a los investigadores comprender lo que sucede en las primeras etapas de la enfermedad, mucho antes de que comiencen a aparecer los síntomas, y detectar posibles fármacos que resulten efectivos.

En general, los organoides, a menudo denominados “mini órganos”, se utilizan cada vez más para modelar la biología y las enfermedades humanas. Solo en la Universidad de Cambridge, los investigadores los utilizan para reparar hígados dañados, estudiar la infección pulmonar por SARS-CoV-2 y modelar las primeras etapas del embarazo, entre muchas otras áreas de investigación.

Por lo general, los investigadores toman células de la piel de un paciente y las reprograman a su etapa de células madre, un momento muy temprano de desarrollo, en la que aún tienen el potencial de convertirse en la mayoría de los tipos de células. Luego, estos pueden cultivarse como grupos en 3D que imitan elementos particulares de un órgano. Como muchas enfermedades son causadas en parte por defectos en el ADN, esta técnica permite a los investigadores ver cómo los cambios celulares, a menudo asociados con estas mutaciones genéticas, conducen a la enfermedad.

Los científicos del Centro John van Geest para la Reparación del Cerebro de la Universidad de Cambridge, publicaron su investigación en la revista Nature Neuroscience, donde detallaron que utilizaron células madre derivadas de pacientes que padecían ELA/FTD para cultivar organoides cerebrales que son aproximadamente del tamaño de una arveja. Estos se asemejan a partes de la corteza cerebral humana en términos de sus hitos de desarrollo embrionario y fetal, arquitectura 3D, diversidad de tipos de células e interacciones célula-célula.

Aunque esta no es la primera vez que los científicos cultivan mini cerebros a partir de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, la mayoría de los esfuerzos solo han podido cultivarlos durante un período relativamente corto, lo que representa un espectro limitado de trastornos relacionados con la demencia.

En los hallazgos publicados en Nature Neuroscience, el equipo de Cambridge informa que estos modelos crecieron durante 240 días a partir de células madre que albergan la mutación genética más común en ELA/FTD, lo que no era posible anteriormente, y en un trabajo no publicado aún, el equipo informa que los ha cultivado durante 340 días.

András Lakatos, autor principal que dirigió la investigación en el Departamento de Neurociencias Clínicas de Cambridge, señaló al respecto que: “las enfermedades neurodegenerativas son trastornos muy complejos que pueden afectar a muchos tipos de células diferentes e interactúan en diferentes momentos a medida que avanzan las enfermedades. Para acercarnos a capturar esta complejidad, necesitamos modelos que sean más longevos y que reproduzcan la composición de esas poblaciones de células cerebrales humanas en las que suelen producirse perturbaciones, y esto es lo que ofrece nuestro enfoque. No solo podemos ver lo que puede suceder al principio de la enfermedad, mucho antes de que un paciente experimente algún síntoma, sino que también podemos comenzar a ver cómo cambian las alteraciones con el tiempo en cada célula”.

Si bien los organoides generalmente se cultivan como bolas de células, la primera autora del documento, Kornélia Szebényi, generó cultivos de cortes de organoides derivados de células de pacientes en el laboratorio del doctor Lakatos. Esta técnica aseguró que la mayoría de las células dentro del modelo pudieran recibir los nutrientes necesarios para mantenerlas vivas.

Szebényi informó que “cuando las células se agrupan en esferas más grandes, es posible que las del núcleo no reciban la nutrición suficiente, lo que puede explicar por qué los intentos anteriores de cultivar organoides a largo plazo a partir de las células de los pacientes han sido difíciles”.

Usando este enfoque, Szebényi y sus colegas observaron cambios que ocurren en las células de los organoides en una etapa muy temprana, incluido el estrés celular, daño al ADN y cambios en la forma en que éste se transcribe en proteínas. Estos cambios afectaron a las células nerviosas y otras cerebrales conocidas como astroglia, que orquestan los movimientos musculares y las habilidades mentales.

“Aunque estas alteraciones iniciales fueron sutiles, nos sorprendió la forma en que se produjeron los primeros cambios en nuestro modelo humano de ELA/FTD -añadió Lakatos-. Este y otros estudios recientes sugieren que el daño puede comenzar a acumularse tan pronto como nacemos. Necesitaremos más investigación para comprender si este es realmente el caso, o si este proceso se adelanta en los organoides por las condiciones artificiales”.

Además de ser útiles para comprender el desarrollo de la enfermedad, los organoides pueden ser una herramienta poderosa para detectar posibles medicamentos y ver cuáles pueden prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad. Esta es una ventaja crucial de los organoides, ya que los modelos animales a menudo no muestran los cambios típicos relevantes para la enfermedad, y no sería factible tomar muestras del cerebro humano para esta investigación.

El equipo demostró que un fármaco, GSK2606414, era eficaz para aliviar los problemas celulares comunes en la ELA/FTD, incluida la acumulación de proteínas tóxicas, el estrés celular y la pérdida de células nerviosas, bloqueando así una de las vías que contribuyen a la enfermedad. Medicamentos similares que más adecuados ahora se están probando en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas.

Gabriel Balmus del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, autor colaborador del artículo: “Al modelar algunos de los mecanismos que conducen al daño del ADN en las células nerviosas y mostrar cómo estos pueden conducir a diversas disfunciones celulares, también podemos ser capaces de identificar otros posibles objetivos farmacológicos”.

“Actualmente no tenemos opciones muy efectivas para tratar la ELA/FTD - agregó Lakatos-, y si bien hay mucho más trabajo por hacer nuestro descubrimiento al menos ofrece la esperanza de que con el tiempo sea posible prevenir o ralentizar el proceso de la enfermedad. También es posible en el futuro poder tomar células de la piel de un paciente, reprogramarlas para hacer crecer su ‘mini cerebro’ y probar qué combinación única de medicamentos se adapta mejor a su enfermedad”, concluyó.

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