Los niños y el COVID-19: por qué sus sistemas inmunológicos siguen respondiendo mejor que en los adultos

A principios del año pasado, los hospitales de niños en la ciudad de Nueva York tuvieron que cambiar para lidiar con un brote catastrófico de COVID-19. “Todos tuvimos que aprender rápidamente, o semi-aprender, cómo cuidar a los adultos”, dice en diálogo con la revista Nature, Betsy Herold, médica pediátrica de enfermedades infecciosas que dirige un laboratorio de virología en la Facultad de Medicina Albert Einstein. La razón: mientras los hospitales de la ciudad estaban llenos de pacientes, las salas de pediatría estaban relativamente tranquilas. Los niños estaban protegidos de alguna manera de lo peor de la enfermedad.

Los datos recopilados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) de hospitales de todo el país muestran que las personas menores de 18 años han representado menos del 2% de las hospitalizaciones debido a COVID-19: un total de 3.649 niños entre marzo de 2020 y fines de agosto de 2021. Algunos niños se enferman gravemente y más de 420 han muerto en los Estados Unidos, pero la mayoría de las personas con enfermedades graves han sido adultos, una tendencia que se ha confirmado en muchas partes del mundo.

Esto hace que el SARS-CoV-2 sea algo anómalo. Para la mayoría de los otros virus, desde la influenza hasta el virus sincitial respiratorio, los niños pequeños y los adultos mayores suelen ser los más vulnerables. Sin embargo, con el COVID-19, el extremo más joven de esa curva se corta en gran medida. Es “absolutamente extraordinario”, advirtió Kawsar Talaat, médico de enfermedades infecciosas de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg en Baltimore, Maryland. “Uno de los pocos aspectos positivos de esta pandemia es que los niños están relativamente a salvo”.

Sin embargo, el fenómeno no fue del todo sorprendente para los inmunólogos. Con otros virus, los adultos tienen la ventaja de la experiencia. A través de una infección o vacunación previa, sus sistemas inmunológicos han sido entrenados para lidiar con patógenos de apariencia similar. La novedad del SARS-CoV-2 niveló el campo de juego y mostró que los niños son naturalmente mejores para controlar las infecciones virales. “Siempre pensamos en los niños como fábricas de gérmenes”, explicó Dusan Bogunovic, inmunólogo y genetista de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York. “Pero no es porque su sistema inmunológico sea ineficaz; simplemente no tienen experiencia”.

La investigación reveló que la razón por la que a los niños les ha ido bien contra el COVID-19 podría radicar en la respuesta inmune innata: la reacción cruda pero rápida del cuerpo a los patógenos. Los niños parecen tener una respuesta innata que está “acelerada y lista para funcionar”, sostuvo Herold. Pero agregó que se necesitan más estudios para respaldar plenamente esa hipótesis.

La aparición de la variante Delta ha hecho que la búsqueda de respuestas sea más urgente. Los informes sugieren que en los Estados Unidos y en otros lugares, los niños están comenzando a representar una mayor proporción de las infecciones y hospitalizaciones notificadas. Estas tendencias podrían deberse a la alta tasa de transmisión de Delta y al hecho de que muchos adultos ahora están protegidos por vacunas.

Por ahora, no hay evidencia clara de que los niños sean más vulnerables o más afectados por Delta en comparación con las variantes anteriores. Pero el SARS-CoV-2, como todos los virus, está en constante mutación y se está volviendo mejor para evadir las defensas del huésped, y eso podría hacer que la comprensión de los beneficios protectores de la infancia sea más importante. “No hemos prestado mucha atención a las diferencias relacionadas con la edad en las respuestas inmunitarias porque no ha tenido grandes implicaciones clínicas anteriormente”, subrayó Lael Yonker, neumólogo pediátrico del Hospital General de Massachusetts en Boston. “COVID-19 destaca que debemos comprender mejor estas diferencias”.

Lluvia de ideas

¿Por qué los niños controlan mejor el SARS-CoV-2 que los adultos? Al principio, los investigadores pensaron que los niños simplemente no se infectaban con tanta frecuencia. Pero los datos muestran que sí lo hacen, al menos un poco (los niños menores de diez años pueden ser un poco menos susceptibles).

La Academia Estadounidense de Pediatría descubrió que, hasta fines del mes pasado, alrededor del 15% de todos los casos de COVID-19 en los Estados Unidos habían ocurrido en personas menores de 21 años, es decir, más de 4,8 millones de jóvenes. Y una encuesta en India que examinó a las personas para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2, que se producen después de una infección o vacunación, encontró que más de la mitad de los niños de 6 a 17 años, y dos tercios de la población en general, tenían anticuerpos detectables.

Claramente, los niños se están infectando. Entonces, tal vez el virus no pueda replicarse en ellos tan bien como lo hace en los adultos. Algunos investigadores propusieron que los niños podrían tener menos receptores ACE2, que el virus usa para ingresar e infectar las células. Existe evidencia contradictoria sobre las diferencias relacionadas con la edad en la expresión de ACE2 en la nariz y los pulmones, pero los científicos que midieron la “carga viral” -la concentración de partículas virales- en las vías respiratorias superiores de las personas no han visto una diferencia clara entre niños y adultos.

En un análisis de de 110 niños, publicado como preimpresión el 3 de junio, los investigadores encontraron que los bebés hasta los adolescentes podrían tener altas cargas virales, especialmente poco después de ser infectados. “No solo el virus está ahí y es detectable, sino que es un virus vivo, lo que significa que estos individuos también son infecciosos”, explicó Yonker, quien dirigió el estudio.

Otra propuesta es que los niños, que parecen estar moqueando durante todo el año, podrían estar más expuestos a otros coronavirus que causan el resfriado común y, por lo tanto, tener un escuadrón de anticuerpos listos con cierta capacidad para adherirse al coronavirus pandémico. Pero el peso de la evidencia sugiere que los adultos también tienen esta inmunidad. Sorprendentemente, estos anticuerpos “de reacción cruzada” no ofrecen ninguna protección especial; en todo caso, podrían dar lugar a una respuesta equivocada.

Habiendo descartado en gran medida estas hipótesis, Herold y sus colegas se propusieron analizar si había algo específico en la respuesta inmune de los niños que les proporcionara un beneficio. Algunas pistas circulaban en la sangre de los infectados. En un estudio que comparó a 65 personas menores de 24 años con 60 personas mayores, Herold y sus colegas encontraron que, en general, los pacientes más jóvenes (que tenían síntomas más leves) producían niveles similares de anticuerpos a la cohorte de mayor edad. Pero tenían niveles reducidos de anticuerpos especializados y células relacionadas con la respuesta inmune adaptativa, el brazo del sistema inmune que aprende sobre un patógeno y ayuda a aniquilarlo rápidamente si alguna vez regresa.

Por el contrario, los niños del estudio tenían niveles más altos de las proteínas de señalización interferón-γ e interleucina-17, que alertan al sistema inmunológico de la llegada de un patógeno. Estos probablemente fueron producidos por células que recubren las vías respiratorias y están involucradas en mediar la inmunidad innata. Herold sospechaba que los niños presentaban una respuesta inmune adaptativa menos robusta porque su respuesta innata era más eficiente para eliminar la amenaza. Una respuesta adaptativa hiperactiva en adultos, dice, podría estar causando algunas de las complicaciones del COVID-19.

Otro estudio, realizado por investigadores en Hong Kong, de adultos y niños infectados con SARS-CoV-2 también encontró que la respuesta adaptativa, específicamente la de las células T, fue menos potente en los niños, lo que sugiere que algo estaba sucediendo desde el principio que desencadenó la diferencia, según la coautora del estudio, Sophie Valkenburg, de la Universidad de Hong Kong. Sin embargo, para la especialista, otros factores como la reducción de la inflamación y una respuesta adaptativa más específica también podrían ser importantes.

Primeros respondedores

Desde entonces, Herold y sus colegas intentaron medir más directamente la respuesta innata en los niños. Tomaron hisopados de nariz y garganta de personas que llegaban al departamento de emergencias, incluidos 12 niños con enfermedades más leves y 27 adultos, algunos de los cuales murieron. Los niños tenían niveles más altos de proteínas de señalización, como interferones e interleucinas, y una mayor expresión de los genes que codifican dichas proteínas.

“Una categoría amplia de células inmunes que podrían desempeñar un papel importante en los niños -dice Yonker-, son las células linfoides innatas, que se encuentran entre las primeras en detectar daño tisular y secretar proteínas de señalización que ayudan a regular las respuestas inmunes innatas y adaptativas”. En un estudio publicado como preimpresión el 4 de julio, Yonker y sus colegas encontraron que la cantidad de células linfoides innatas en la sangre de las personas que no tenían COVID-19 disminuía con la edad y era menor en los hombres.

En comparación con los adultos, también se ha encontrado que los niños infectados recientemente con SARS-CoV-2 tienen niveles más altos de neutrófilos activados, células que están en primera línea en la respuesta a invasores desconocidos. “Los neutrófilos ingieren partículas virales antes de que tengan la oportunidad de replicarse”, destaca Melanie Neeland, inmunóloga del Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) en Melbourne, quien dirigió el trabajo. Además, se vuelven menos efectivos con la edad.

Las células epiteliales que recubren el interior de la nariz también podrían estar coordinando la respuesta rápida. En los niños, estas células están llenas de receptores que pueden reconocer moléculas que se encuentran comúnmente en patógenos; específicamente, los investigadores han encontrado que los niños tienen una expresión significativamente mayor de genes que codifican MDA5, un receptor conocido por reconocer el SARS-CoV-2, que los adultos. Después de detectar al intruso viral, estas células desencadenan inmediatamente la producción de interferones. “Para nosotros, los adultos, se necesitan dos días para aumentar el sistema de defensa viral a un nivel que vemos desde el día cero con los niños”, sostuvo el coautor del estudio Roland Eils, científico en genómica computacional del Instituto de Salud de Berlín.

Los estudios de trastornos inmunitarios hereditarios raros también apuntan a un papel predominante de la inmunidad innata en la prevención de patógenos respiratorios como la influenza.

Isabelle Meyts, inmunóloga pediátrica y médica de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica, atiende regularmente a niños con trastornos inmunológicos. Cuando llegó la pandemia, preparó un plan para protegerlos. “Los pacientes que más me asustaban eran en realidad los pacientes que tenían defectos inmunitarios innatos”, dice Meyts.

Su corazonada ha resultado ser correcta hasta ahora. Los niños con trastornos que afectan su respuesta inmune adaptativa (aquellos que no producen anticuerpos o tienen una producción defectuosa de células B y T, por ejemplo) no encontraron problemas cuando se infectaron con SARS-CoV-2. Entre los que se enfermaron gravemente había niños con deficiencias en su respuesta inmune innata. “No es realmente el sistema inmunológico adaptativo lo que te está ayudando a vencer este virus”, advierte.

Un estudio en adultos también encontró que una pequeña cantidad de personas con COVID-19 grave tienen mutaciones que interrumpen la actividad del interferón tipo 1, que juega un papel en la respuesta inmune innata a los virus. Análisis separados encontraron que una de cada diez personas con COVID-19 potencialmente mortal producía anticuerpos que bloqueaban la actividad de estos interferones, y que la prevalencia de dichos anticuerpos aumenta con la edad en personas que no habían sido previamente infectadas con el coronavirus.

Malos recuerdos

La inmunidad innata no es sólo toda la historia del paciente, aseguraron los investigadores, especialmente dado lo interconectada que está con la respuesta adaptativa. “Parece probable la idea de que el tono inmunológico es diferente en los niños”, aseveró Laura Vella, inmunóloga e investigadora de enfermedades infecciosas pediátricas del Children’s Hospital de Filadelfia, Pensilvania. ¿Pero qué está contribuyendo a esa diferencia? Al parecer, podría ser que muchas cosas funcionen juntas.

Algunos investigadores propusieron que años de exposición a otros coronavirus humanos podrían significar que los sistemas inmunológicos de los adultos se acercan al SARS-CoV-2 de la misma manera que lo harían con esos otros virus, lo que resulta en una respuesta menos efectiva, un concepto conocido como pecado antigénico original. Por el contrario, los niños podrían estar produciendo una respuesta nueva y más ajustada a un virus nuevo.

Por supuesto, no todos los niños tienen una infección leve o asintomática. Algunos, muchos de los cuales tienen afecciones subyacentes, como enfermedades cardíacas crónicas o cáncer, contraen una neumonía grave. Y las estimaciones varían ampliamente para la prevalencia de COVID prolongado, en el que los síntomas persisten durante meses o más. Una preimpresión reciente sugirió que hasta el 14% de los jóvenes que dan positivo en la prueba de COVID-19 tienen múltiples síntomas tres meses después del diagnóstico.

A medida que avanza la pandemia, a los investigadores les preocupa que el virus pueda evolucionar de maneras que frustren una parte de la protección innata de los niños. Algunos investigadores han descubierto que la variante Alpha, que fue dominante en algunas partes del mundo durante un tiempo, desarrolló trucos que le permitieron suprimir la respuesta inmune innata del cuerpo. Les preocupa que Delta pueda hacer lo mismo. Por ahora, el aumento de las hospitalizaciones de niños en las regiones donde circula Delta parece ser el resultado de su mayor infectividad en todas las edades, junto con el hecho de que muchos adultos están vacunados o ya han sido infectados con SARS-CoV-2. Pero los investigadores están observando con atención.

“Casi todos los virus han desarrollado formas de evadir el sistema inmunológico innato y COVID-19 no es una excepción a esa regla. En este momento, toco madera, los niños todavía están ganando con su inmunidad innata. Pero, ¿por cuánto tiempo más? No lo sabemos”, concluyó Herold.

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