Cuál es el mecanismo genético que hace que el COVID-19 sea mucho más grave que el resfrío común

Más de 4,5 millones de personas han fallecido en el mundo por el impacto de la enfermedad COVID-19. Si bien la mayoría de las personas que se contagian el coronavirus que causa esa enfermedad cursan un cuadro leve o moderado, la pérdida de vidas humanas es aún una tragedia que afecta al planeta. A más de un año y medio de la pandemia, la ciencia busca desentrañar la complejidad de los mecanismos que hacen que esas personas desarrollen cuadros severos. En los Estados Unidos, investigadores científicos han descubierto que la interacción anormal entre las plaquetas de la sangre y las células que recubren los vasos sanguíneos es una de las causas de los daños orgánicos en los pacientes con COVID-19 grave. Ya están evaluando el uso de fármacos que se usan para otras enfermedades y que pueden reducir el riesgo de que se produzca la interacción anormal. Es un mecanismo que hace que el COVID-19 pueda ser más grave que tener un resfrío.

El hallazgo fue realizado por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. Reveló que mediadores liberados por las plaquetas inducen inflamación, una coagulación anormal y daños en los vasos cuando se exponen al coronavirus.

El estudio fue publicado en la revista Science Advances. Los investigadores consiguieron identificar dos genes relacionados, el S1000A8 y el S1000A9, que se activan en las plaquetas de los pacientes con COVID-19. Al activarse esos genes, se producen mayores niveles de proteínas relacionadas con mieloides 8 y 14. Los niveles más altos de estas proteínas, que se sabe que actúan en pareja y están presentes en grandes cantidades en las células del sistema inmune, se asociaron en el estudio con niveles más altos de coagulación e inflamación en los vasos, mayor gravedad de la enfermedad e internaciones hospitalarias más prolongadas.

Las plaquetas están en el centro del daño a los vasos sanguíneos durante la enfermedad COVID-19. Y el equipo de investigación de los Estados Unidos también presentó pruebas de que los medicamentos ya aprobados conocidos por bloquear la activación de las plaquetas a través de la proteína de superficie plaquetaria P2Y12 (clopidogrel o ticagrelor) pueden reducir la inflamación relacionada con el COVID-19 en los vasos. El estudio también descubrió que las plaquetas expuestas al COVID-19 modifican a las células que recubren los vasos sanguíneos en gran medida a través de una proteína llamada “p-selectina”, que hace que las plaquetas sean más pegajosas y tengan más probabilidades de formar coágulos.

Los investigadores han realizado un trabajo por el cual sugieren indicarle medicamentos como los antiagregantes plaquetarios -como el clopidogrel- a los pacientes con COVID-19 para que se puedan reducir el riesgo de inflamación del endotelio, que es una capa fina que recubre venas y arterias, y se desarrollen trombos. El clopidogrel ya se usa solo o con aspirina para prevenir problemas graves o potencialmente mortales del corazón y los vasos sanguíneos en personas que han tenido un ataque cerebrovascular o infartos.

“Las plaquetas juegan un papel importante en la coagulación de la sangre: detienen el sangrado cuando un vaso sanguíneo se rompe, entre otras funciones. Antes del estudio realizado en los Estados Unidos se había descripto que los pacientes con COVID-19 con cuadros graves presentan plaquetas hiperactivas, caracterizadas por el aumento de marcadores de activación, proinflamatorios y protrombóticos”, comentó a Infobae Ana Ceballos, investigadora en inmunología y virología del Conicet y del Instituto INBIRS, que depende de la Facultad de Medicina de la UBA y el Conicet.

“El nuevo estudio -afirmó la doctora Ceballos en diálogo con Infobae- es una contribución para el conocimiento sobre la enfermedad ya que describen un mecanismo a partir de una proteína liberada por las plaquetas que es capaz de mediar inflamación en el endotelio vascular. La medición de la proteína podría utilizarse como un marcador para diferenciar qué paciente con COVID-19 tiene más riesgo de complicaciones. Igualmente, cabe aclarar que se necesitaría hacer más estudios para tener una idea más acabada de la relevancia de este nuevo mecanismo”.

“Nuestros hallazgos revelan un nuevo papel de las plaquetas en el daño a los vasos sanguíneos causado por el COVID-19, y pueden explicar en gran parte lo que hace que el virus COVID-19 sea mucho más mortal que sus parientes que causan el resfriado común”, dijo la científica, Tessa Barrett, una de las autoras del trabajo.

Los autores del estudio señalan que la inflamación anormal en todo el cuerpo y la coagulación de la sangre se identificaron al principio de la pandemia como características centrales de la COVID-19 grave, y se cree que ambas están interrelacionadas. Como componentes de la sangre que reaccionan a las lesiones en los vasos desencadenando la inflamación y volviéndose pegajosas para aglutinarse en coágulos, se ha sugerido que las plaquetas son las culpables del daño observado. Además, cada vez hay más pruebas de que la interacción entre las plaquetas y las células endoteliales puede ser importante para estos mecanismos de la enfermedad.

Pero el equipo de científicos consideró el conocimiento que ya había sobre la cuestión y realizó más experimentos. Expusieron células endoteliales de pequeños vasos sanguíneos al líquido liberado por las plaquetas de pacientes con COVID-19 o de pacientes sanos y similares como grupo de control. A continuación se secuenció el material genético para leer el orden de las “letras” moleculares que componen los códigos de los genes activos en cada caso.

En presencia de plaquetas activadas por el COVID-19, se observaron cambios en la actividad de las células endoteliales expuestas a ellas. Los genes que se expresaban de forma diferente en COVID-19 estaban relacionados con la coagulación, la inflamación y el debilitamiento de las uniones entre las células endoteliales, lo que permite que el suero sanguíneo se filtre en el tejido y cause el edema pulmonar que se observa en los casos graves: los pulmones de los pacientes se llenan de líquido.

De la gran lista inicial de posibles culpables, el cruce con las bases de datos redujo la lista de candidatos a dos fragmentos de material genético relacionados: los genes S100A8 y S100A9. Se descubrió que la presencia de COVID-19 en los pacientes aumentaba la cantidad de mieloides relacionados a proteínas producidas por las plaquetas y otras células en un 166% en comparación con los pacientes sin la infección. Curiosamente, el aumento de los genes S100A8/A9 no se produjo tras la exposición de las plaquetas a un pariente del virus pandémico, el CoV-OC43, que causa el resfriado común.

Además, el equipo de investigación descubrió que el daño endotelial impulsado por las plaquetas y la coagulación anormal pueden producirse a través de la acción de la “p-selectina” en los componentes de las plaquetas llamados gránulos alfa. La “p-selectina” se “desplaza” hacia el exterior cuando las plaquetas se activan. Esto favorece la agrupación de las plaquetas y las señales que activan la respuesta inmunitaria local.

Los investigadores también descubrieron que los inhibidores de la coagulación P2Y12 redujeron la expresión de los genes S100A8 y S100A9 en las plaquetas en un 18% durante cuatro semanas, y en las pruebas de laboratorio impidieron que las plaquetas COVID-19 indujeran daños en los vasos sanguíneos.

El doctor Jeffrey Berger, director del Centro de Prevención de Enfermedades Cardiovasculares de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, y profesor de medicina y cirugía. “Como nuestro equipo también dirige un gran ensayo anticoagulante en curso financiado por los Institutos Nacionales de Salud en COVID-19, actualmente estamos probando en pacientes si los inhibidores de P2Y12 pueden prevenir mejor la enfermedad grave, y los resultados se presentarán en la reunión anual de la Asociación Americana del Corazón en noviembre.”

El ensayo también comenzará pronto a probar el efecto de un inhibidor de la P-selectina llamado crizanlizumab en pacientes hospitalizados con COVID-19, adelantó Berger. El inhibidor de la P-selectina puede bloquear tanto la activación de las plaquetas como la de las células endoteliales y sus interacciones, mientras que los inhibidores de la P2Y12 sólo se dirigen a las plaquetas.

En el equipo de investigación también participaron Alexander Fields, Lucy Kornblith y Stefania Pittaluga, del Departamento de Cirugía de la Universidad de California en San Francisco; Grace Smith, del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, Matthew Neal, del Departamento de Cirugía de la Universidad de Pittsburgh, y Deepak Voora, del Centro Duke de Genómica Aplicada y Medicina de Precisión de la Facultad de Medicina de la Universidad Duke, entre otros.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, una beca de la Asociación Estadounidense del Corazón, la Sociedad Estadounidense de Hematología, la Fundación Alemana de Investigación y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales (que en inglés se conoce por su sigla NCATS).

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