Por qué el futuro de la depresión resistente a los psicofármacos puede estar ligado al sistema inmunológico

La aprobación de la FDA y la aparición de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) a finales de la década de 1980 transformó la psiquiatría. Por último, existía un medicamento eficaz y económico para la depresión, una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo. Hoy en día, los ISRS son algunos de los fármacos más recetados.

Sin embargo, como informan los científicos en un artículo reciente publicado en el Journal of Neuroscience, el interés en los ISRS dentro de la comunidad investigadora ha disminuido. Esto se debe a que estos medicamentos, conocidos por marcas como Prozac y Zoloft, exhiben una “eficacia clínica variable”, no funcionan para todos. Un número creciente de personas experimenta depresión resistente al tratamiento o TRD, por sus silgas en inglés.

Esto ha provocado una revolución en la investigación de la salud mental, lo que ha llevado a los científicos a explorar sustancias tabú como la ketamina y la MDMA como terapias para la depresión. Pero en el artículo del Journal of Neuroscience, los investigadores del Imperial College London y la Universidad de Carolina del Sur argumentan que un camino a seguir no tiene por qué significar descartar los ISRS, sino modificar su aplicación. Su argumento se deriva de una de las reacciones más fundamentales que experimenta el cuerpo: la inflamación.

¿Por qué? El equipo del estudio encontró que las histaminas, moléculas involucradas en el sistema inmunológico y presentes en el cerebro, son un vínculo importante entre la depresión y la inflamación debido a su efecto sobre la serotonina. A largo plazo, y se necesita más investigación para saberlo con certeza, este trabajo sugiere que los antidepresivos como los ISRS pueden funcionar de manera más eficiente para algunos si se combinan con medicamentos novedosos que reducen la histamina en el cerebro.

La histamina, explica la coautora, becaria postdoctoral y líder estudiantil del proyecto Melinda Hersey, juega un papel tanto en la mediación de la respuesta inmune (como la liberación de citocinas) como en la capacidad de modular los neurotransmisores monoamínicos (como la serotonina) que se cree que son alterado en individuos deprimidos. Es “una molécula importante de interés”, advirtió en diálogo con la revista Inverse la especialista. Y es un puente entre dos ideas en competencia para la causa y el tratamiento de la depresión.

Si bien se necesita tiempo y perseverancia, siete de cada diez adultos con depresión mayor suelen encontrar un tratamiento que les ayude. Pero esto todavía deja al 30% de las personas clínicamente deprimidas en busca de una intervención que pueda cambiar su vida. Este año, los científicos informaron que los millones de personas que no se benefician de los tratamientos existentes pueden necesitarlos porque tienen un tipo de depresión completamente diferente.

Aproximadamente el 90% de los antidepresivos están diseñados para abordar el hecho de que las personas deprimidas tienen niveles anormales de las sustancias químicas cerebrales serotonina y norepinefrina. Esto sugirió a un equipo de la Universidad de Hiroshima que debe haber otra explicación para lo que podría causar depresión. En la edición del pasado julio de Neuroscience, sugirieron que un tipo de depresión podría ser impulsado por una proteína llamada RGS8, que influye en las partes del cerebro involucradas con la regulación del movimiento y el estado de ánimo.

Los científicos concluyeron que tener menos RGS8 significa un mayor comportamiento depresivo, un fenómeno que no se había presenciado antes. La coautora del estudio y estudiante de posgrado Yumiko Saito dijo que “estos ratones mostraban un nuevo tipo de depresión”. Este trabajo allanó el camino para que los científicos desarrollen nuevos medicamentos antidepresivos para mantener los niveles de RGS8, y con suerte ofrecerán alivio a las muchas personas que hasta ahora no han encontrado un tratamiento exitoso.

Las hipótesis competitivas de la depresión

Para entender por qué la conexión de la histamina es nueva, es necesario conocer las dos hipótesis clásicas de la depresión: la hipótesis de la monoamina y la hipótesis de la citocina. (Estos se explican elocuentemente en una revisión adjunta escrita por Hersey y sus colegas en el European Journal of Neuroscience).

1. La hipótesis de la monoamina de la depresión

Es la idea de que las monoaminas, los neurotransmisores dopamina, serotonina y norepinefrina, están desreguladas durante la depresión. Esta teoría surgió cuando los investigadores examinaron la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo de pacientes deprimidos y encontraron una disminución de las monoaminas y sus metabolitos.

Esta hipótesis también está respaldada por el hecho de que los ISRS todavía funcionan para muchos. Estos medicamentos están diseñados para permitir que la serotonina circule por más tiempo en el cerebro y mejore el estado de ánimo. Aún así, existe una creciente apreciación por el hecho de que, para algunas personas, los ISRS no son lo suficientemente útiles y/o tienen efectos secundarios adversos.

“Existe una apreciación emergente de que la heterogeneidad de la respuesta a los fármacos antidepresivos que se dirigen al sistema de monoaminas refleja la heterogeneidad general de la enfermedad depresiva”, escribe el equipo.

2. La hipótesis de las citocinas de la depresión

Los estudios también apuntan a las citocinas proinflamatorias como un factor en el desarrollo y progresión de la depresión. Históricamente, los científicos pensaban que el cerebro no estaba influenciado por las citocinas debido a la barrera hematoencefálica. (Citocinas inflamatorias que señalan moléculas que promueven la inflamación).

Ahora, los investigadores saben que no es inmune: las citocinas inflamatorias pueden influir en la química cerebral asociada con los trastornos psiquiátricos. Mientras tanto, ahora se sabe que una serie de enfermedades caracterizadas por inflamación crónica, como la artritis reumatoide, van acompañadas de depresión. La depresión en sí está asociada con una respuesta inflamatoria crónica de bajo grado.

“Está bastante bien establecido que la depresión está asociada con la inflamación, ya que también se ha demostrado que la mayoría de los pacientes con depresión tienen marcadores de inflamación elevados”, sostuvo Hersey. Y añadió: “Una reacción inmunitaria aguda que se sabe que produce una ‘conducta enfermiza’ en humanos y roedores también va acompañada de síntomas que reflejan la depresión o fenotipos similares a los depresivos”.

Los pacientes deprimidos con inflamación grave se encuentran entre los que tienen más probabilidades de no responder a los ISRS. Pero dos factores impiden un efecto eureka: esta hipótesis de inflamación por sí sola no puede “explicar suficientemente la depresión fisiopatológica”. Los ISRS también tienen propiedades antiinflamatorias. Lo que es posible, sostiene el equipo del estudio, es que estas hipótesis en realidad se superpongan.

El equipo tuvo la corazonada de que era la relación entre la serotonina y la histamina lo que dificultaba que las personas con TRD se beneficiaran de los ISRS. Así que tomaron ratones e implantaron microelectrodos biocompatibles de medición de serotonina en el hipocampo de sus cerebros. Esto permitió a los científicos medir los niveles de serotonina en el cerebro sin dañar el cerebro.

Luego, a la mitad de los ratones se les inyectó una toxina que causaba inflamación, y al resto se les dejó como controles. En cuestión de minutos, los niveles de serotonina en el cerebro cayeron en los ratones inyectados. Debido a que se sabe que esta toxina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, estaba claro que no la estaba causando directamente.

Sin embargo, lo que podría causar la caída es la histamina: el análisis reveló que la respuesta inflamatoria desencadenó la liberación de histamina, que a su vez se unió a las neuronas e inhibió la liberación de serotonina.

Cuando les dieron a los ratones ISRS, todavía no podían aumentar los niveles de serotonina. Fue solo después de la administración de medicamentos reductores de histamina que los niveles de serotonina volvieron a la normalidad. (Estos medicamentos no son lo mismo que los antihistamínicos).

Si bien este trabajo es lo que se considera datos preclínicos, involucró a ratones, no a humanos, el equipo espera que eventualmente pueda proporcionar una nueva vía de tratamiento, tomando forma como un tratamiento terapéutico dirigido tanto a la histamina como a la serotonina. Quieren “aliviar los síntomas depresivos incluso entre las personas con depresión resistente al tratamiento”, subrayó Hersey.

El próximo capítulo de la investigación se centrará en tres áreas principales de enfoque, advirtió. En primer lugar, en explorar cómo la inflamación crónica puede afectar la relación serotonina-histamina. En segundo, en realizar una caracterización en profundidad de la histamina en el cerebro. Y por último, en la observación de la dinámica de la histamina y la serotonina dentro de las células madre humanas.

Pero aún quedan preguntas sin responder, incluida la situación del huevo y la gallina: ¿la inflamación conduce a la depresión o la depresión conduce a la inflamación? Probablemente sean ambos. La depresión, concluyó la experta, “es una enfermedad muy heterogénea”, por lo que es posible que “la patología de la enfermedad se desarrolle de diversas formas según el caso”.

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