Qué está haciendo la ciencia para rediseñar las vacunas de COVID-19 frente a las nuevas variantes

Todas las pruebas apuntan a que las nuevas variantes del SARS-CoV-2 están progresando en su capacidad por eludir la inmunidad producida por vacunación o infecciones previas, por lo que los científicos comienzan a plantearse el rediseño de las vacunas que se están distribuyendo por todo el mundo.

Continúa el debate sobre la posible disminución de la eficacia de esta primera generación de vacunas para combatir COVID-19 debido a las nuevas variantes. Pero algunos desarrolladores han lanzado planes de actualización de sus inyecciones para que también actúen sobre las variantes emergentes. Estas cepas llevan mutaciones que parecen reducir el efecto de los anticuerpos cruciales para repeler la infección. También se contempla que las vacunas contra la COVID-19 tengan que actualizarse con regularidad, como ocurre con la gripe.

Para Mani Foroohar, analista de biotecnología en el banco de inversiones SVB Leerink, en Boston, el mejor y más inmediato modo de combatir la amenaza de las variantes emergentes “probablemente siga siendo vacunar con rapidez a tantas personas como sea posible con las dosis actuales. Hay que pinchar muchos brazos para ahogar a este virus antes de que vuelva a estallarnos en la cara”.

¿Necesitaremos actualizar las vacunas?

La viróloga Kanta Subbarao, del Instituto Peter Doherty para Infección e Inmunidad de Melbourne, piensa que “todo apunta en este sentido”.

Los laboratorios del planeta compiten por desvelar la amenaza que las variantes emergentes del coronavirus suponen para las vacunas. Pero los primeros datos de estos estudios aparecen desiguales e incompletos. Entre las variantes más preocupantes se encuentran la identificada a finales de 2020 en Sudáfrica, denominada 501Y.V2 (también conocida como variante B.1.351). En los ensayos de laboratorio se halló que portaba mutaciones que amortiguaban la potencia de los “anticuerpos neutralizantes” que inactivan el virus, elaborados por quienes recibieron las vacunas de ARN de Pfizer o de Moderna.

“No está claro que estos cambios sean suficiente para disminuir la eficacia de dichas vacunas -comenta Subbarao-. Es la pregunta del millón, porque no sabemos cuántos anticuerpos se necesitan”. Las vacunas provocan otras respuestas inmunitarias que podrían ayudar a proteger de los efectos de las variantes.

En enero pasado, la firma biotecnológica Novavax liberó datos de ensayos clínicos que demostraban que su vacuna experimental, diseñada para combatir el virus original, tenía una eficacia en torno al 85% contra la variante identificada en el Reino Unido, pero la eficacia descendía al 50% frente a la 501Y.V2. Esta caída preocupa a los investigadores, porque indica que la 501Y.V2 y otras variantes parecidas provocarán una pérdida de eficacia significativa en las vacunas.

El virólogo Paul Bieniasz, de la Universidad de Rockefeller en Nueva York, que codirigió uno de los estudios sobre la neutralización con anticuerpos, cree que “la actualización parece inevitable para mantener en plena forma la eficacia de las vacunas. Las incógnitas son con qué frecuencia y en qué momento”.

¿Cómo se debería decidir el momento de actualizarlas?

Los científicos, los profesionales de la salud y los fabricantes de las vacunas están comenzando a abordar el tema. Se está empezando a vislumbrar cómo se altera la respuesta de las vacunas en función de las diferentes mutaciones, y cómo se diseminan estas mutaciones gracias a las fuerzas evolutivas. “Desde luego, yo no las actualizaría ahora”, afirma Bieniasz.

Subbarao, desde la dirección del Centro Colaborador de la Organización Mundial de la Salud para Referencia e Investigación de la Gripe, en Melbourne, propone que la vacuna contra la gripe estacional sería el modelo que debe seguirse para las actualizaciones de la vacuna contra la COVID-19. En centros como el suyo se vigila si hay cambios genéticos en las cepas emergentes del virus de la gripe que pudieran influir en la eficacia de las vacunas. Se estudia con anticuerpos de hurón y de humano para determinar si la nueva cepa consigue eludir la vacuna de la temporada anterior y que, por lo tanto, necesita una actualización. Subbarao comenta que “estas revisiones se llevan a cabo cada año en la temporada de gripe de cada hemisferio, y los cambios se implantan solo cuando se ha diseminado una cepa que elude la inmunidad de las vacunas. Si está localizada en una región o país, no se modificará el compuesto para todo el hemisferio”.

Por lo general, la magnitud del umbral para actualizar las vacunas contra la gripe es la misma que para los cambios en la respuesta de neutralización con anticuerpos que los investigadores han relacionado con la variante 501Y.V2. Pero no está todavía claro cómo esta deriva, junto a la distribución geográfica de las diferentes variantes y mutaciones, cómo alertará sobre cuándo habrá que actualizar la vacuna contra la COVID-19. Para Subbarao, “estos debates no han hecho más que empezar. No podemos perseguir cada variante que aparezca”.

¿Cómo se actualizarán las vacunas?

Esta es otra incógnita. Algunas vacunas anticovídicas, entre ellas las fabricadas por Moderna, Pfizer y AstraZeneca, llevan las instrucciones para que las células sinteticen la proteína de la espícula del virus, que es la diana clave del sistema inmunitario contra ellos. Las variantes como la 501Y.V2 llevan mutaciones en la espícula que alteran algunas regiones reconocidas por los anticuerpos neutralizantes.

Una posibilidad consiste en cambiar las vacunas que contienen las versiones viejas de la espícula (basadas sobre todo en el primer virus que se identificó en Wuhan) por una molécula actualizada que tenga los cambios aminoacídicos específicos que obstaculizan la respuesta con anticuerpos. Pero antes, los investigadores tendrán que determinar si tales cambios alteran o repercuten en la reacción del sistema inmunitario ante la vacuna. Otra posibilidad consistiría en incluir en el mismo pinchazo la forma nueva y la antigua de la proteína de la espícula, o sea, convertirla en una vacuna polivalente.

En Moderna han comenzado a trabajar en la actualización de su vacuna de ARNm para que contenga la espícula mutada como en 501Y.V2. En una conferencia con inversores, Tal Zaks, responsable científico de esta compañía biotecnológica, con sede en Cambridge, Massachusetts, informó que también están probando la eficacia de una tercera dosis con el coronavirus original, y que se están planteando una vacuna polivalente. Pero Subbarao indica que “antes de decantarse por una de estas opciones, tendrán estudiar cómo responden los animales, y probablemente los humanos, a cualquier posible actualización de la vacuna. No bastará con alterar el aminoácido de una posición y suponer que resultará exitoso”.

¿Cómo se estudiarán y autorizarán las vacunas?

Los desarrolladores pusieron a prueba las vacunas por ahora en ensayos de fase III con decenas de miles de participantes antes de que los organismos reguladores les autorizasen un uso farmacológico. “Pero esta clase de comprobación para una vacuna reformada sería lenta y difícil ahora que la primera generación de vacunas se está desplegando por todo el mundo -afirma el inmunólogo Drew Weissman, de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia-. No logro imaginarme cómo se haría un ensayo de fase III para una variante”.

Se desconoce cuántos datos clínicos habrá que aportar para homologar una actualización. Si bien las nuevas vacunas contra la gripe estacional no suelen necesitar ensayos nuevos, las autoridades sanitarias no tienen la garantía de décadas de experiencia y de datos clínicos para las vacunas contra COVID-19. Según Weissman, “como es totalmente nueva, habrá que montar un par de ensayos clínicos”.

El tamaño y la duración de estos testeos dependerá de si los investigadores encuentran indicadores de protección: rasgos medibles de una respuesta inmunitaria (por ejemplo, una concentración concreta de anticuerpos neutralizantes) que sirvan de marcadores de la protección frente a COVID-19. Con ellos, no habría que esperar a que los participantes de los ensayos se infectaran con el coronavirus para saber si funcionan las vacunas, pues bastaría con medir la respuesta inmunitaria después de cada dosis.

“No tenemos ninguna garantía de que aparezca un indicador robusto -dice el especialista en vacunas Paul Offit, del Hospital Infantil de Filadelfia en Pensilvania- Pero incluso sin un marcador claro, se conseguiría demostrar que la nueva vacuna produce una cantidad de anticuerpos similar a la de la primera generación”. Desde Moderna informan de que esperan que los ensayos clínicos en los que participan cientos, cuando no miles, de personas les sirvan para seguir adelante con su vacuna contra la variante 501Y.V2. Foroohar imagina que la compañía tardará unos cinco meses para pasar de producir la nueva vacuna a someter los datos de sus ensayos a las autoridades sanitarias.

¿Cómo responderá la gente ya inmunizada a las vacunas actualizadas?

No se sabe aún cómo alguien que ha sido inmunizado con una vacuna de la primera generación responderá a una nueva contra una variante emergente. Los inmunólogos llevan tiempo observando que las personas tienden a montar una respuesta inmunitaria más robusta contra la primera variante de un patógeno que contra las posteriores. Este fenómeno indicaría que las vacunas actualizadas quizá desencadenen respuestas inmunitarias más amortiguadas que las de la primera vacuna. Weissman teme que “la dosis contra una variante no provea de una nueva respuesta contra ella, y que solo se potencie la primera respuesta”. Pero también sostiene que “hay pruebas de que las vacunas de ARN no caen presas de esta tendencia. Por razones que no están nada claras, algunas vacunas de ARN desencadenan respuestas sorprendentemente complejas que dan como resultado anticuerpos que actúan sobre regiones de las proteínas víricas que a menudo no se detectan en respuesta a otra clase de vacunas. Y esto podría significar que las vacunas de ARN también tendrán una mayor capacidad de acción sobre los cambios presentes en una variante”.

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