Es adolescente, pidió que se investigue por qué no podía caminar y logró que la ciencia descubra una forma de ELA en la infancia

Claudia Digregorio tenía 5 años cuando empezó a tambalearse al caminar. Se cansaba. Se caía frecuentemente. Al principio, los médicos del pueblo de Santeramo, en la región de Pugia, en Italia, le dijeron a los padres que no pasaba nada. Pero fue pasando el tiempo y ella empeoró y necesitó de una silla de ruedas y una traqueotomía para respirar. Cuando llegó a los 15 años, salió a hablar en un video y pidió a los científicos del mundo que investiguen su misteriosa enfermedad. Su video se viralizó. Ahora, su pedido consiguió una respuesta: tiene una forma de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) que se desconocía y que se desarrolla desde la infancia.

Claudia ahora sabe qué tiene. Otros pacientes también. Y los científicos que la escucharon también ya dieron los primeros pasos en el camino hacia un tratamiento.

Son científicos de los Estados Unidos y de Suiza que investigaron el caso de Claudia y encontraron que otros 10 pacientes de diferentes países, incluyendo uno de Brasil, desarrollaron la forma de ELA infantil. Hasta ahora se sabía que la ELA es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las células que controlan a los músculos voluntarios del cuerpo. Las personas afectadas pueden sufrir un deterioro progresivo en la movilidad de sus piernas o sus brazos, y en la capacidad de respirar o de hablar, entre otros problemas. En promedio, las formas esporádicas de la enfermedad aparecen entre los 60 y los 65 años, y las formas con antecedentes familiares a partir de los 40 y 45 años.

La presentación de la enfermedad -que es detectada en más de 5.000 personas por año en el mundo- es tan heterogénea en cada paciente que el diagnóstico se puede demorar más de un año. Pero el caso de Claudia y el de otras 10 chicas y chicos -que ahora saben que tiene la ELA infantil- fue mucho más difícil.

Todo empezó en 2014 cuando Claudia hizo el llamado a la comunidad científica a través del video. El Papa Francisco la recibió en el Vaticano junto con su padre Gaetano y se visibilizó aún más su campaña “por un nombre para la enfermedad de Claudia”. La Fundación de Defensa de la Policía Nacional de Estados Unidos la apoyó con su reclamo, creó un fondo para recibir donaciones y la ayudó a la adolescente a contactar con los científicos que finalmente dieron con el diagnóstico.

Un equipo de investigadores de diferentes disciplinas de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) y de la Universidad de Zurich, en Suiza, aceptaron estudiar su caso. Claudia viajó con sus padres a Estados Unidos. La examinaron y le hicieron varios tests durante más de una semana de estadía.

Esos estudios permitieron el descubrimiento de la forma de ELA en la infancia que ahora fue reportado en la revista Nature Medicine. También se incluyó la información sobre los otros pacientes, cuyas identidades son anónimas, y que tienen la misma forma de ELA que Claudia que ya tiene 22 años.

¿En qué se diferencia la forma de ELA infantil en comparación con la adulta? “Una diferencia de esta nueva forma de ELA es la edad de inicio”, contó al ser consultado por Infobae por correo electrónico el investigador que llevó a cabo el estudio con Claudia, el doctor Carsten Bönnemann, quien se recibió como médico en la Universidad de Friburgo, Alemania, y trabaja en el Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos y Ataques cerebrovasculares de Estados Unidos (NIH). Esta forma desconocida de ELA puede desarrollarse durante la niñez, y es más lenta en su progresión que las formas de los adultos.

“Quizás lo más importante es que se trata de una forma de gen único, es decir, la enfermedad está causada por variantes genéticas deletéreas en un gen causante, mientras que la forma típica de la ELA se presenta en edad media y es heterogénea. A menudo, su etiología es poco clara, que puede ser multifactorial”, aclaró Bönnemann. La forma de la ELA que se descubrió ahora se asocia a una mutación en un gen, el SPTLC1, que forma parte del sistema de producción de grasa del organismo humano.

Los investigadores emplearon herramientas genéticas de nueva generación para leer las secuencias de ADN que contienen las instrucciones para fabricar proteínas. Cuatro de los pacientes heredaron esos cambios en el gen de uno de sus padres. Mientras tanto, los otros seis casos parecían ser el resultado de lo que los científicos llaman mutaciones “de novo” en el gen. Ese tipo de mutaciones puede producirse espontáneamente cuando las células se multiplican rápidamente antes o poco después de la concepción.

A partir del hallazgo se gatilló una esperanza. Porque los resultados preliminares sugieren que se podría desarrollar un tratamiento que consiga silenciar el gen asociado a la enfermedad. “Nuestro hallazgo describe el mecanismo de la enfermedad para esta forma particular, pero también puede tener implicancias para la forma esporádica más común de ELA durante la edad adulta. Definimos un nuevo mecanismo para llegar a la enfermedad de la neurona motora: es un mecanismo metabólico causado por la sobreproducción no regulada de esfingolípidos”, detalló el investigador a Infobae.

Como ese aspecto aún no se ha estudiado específicamente, “será importante investigar si la regulación o la acumulación anormal de esfingolípidos también podría desempeñar un papel en la compleja patogénesis de la ELA esporádica típica, y si es así, si podría servir como biomarcador o incluso como objetivo terapéutico”, agregó. Es decir, el descubrimiento de la ELA en la infancia podría ayudar a comprender mejor qué pasa con las formas que se presentan en los adultos.

Los 11 pacientes estudiados son de América del Norte y del Sur, y de Europa. “Es probable que la forma de ELA no esté restringida geográficamente, ya que la mayoría de las mutaciones se produjeron “de novo”, es decir, como una nueva mutación en el individuo afectado. Esto significa que no hay una mutación fundadora específica de una población. Sin embargo, es una enfermedad muy poco frecuente”, señaló el científico.

Claudia y los otros chicos pudieron ponerle un nombre a su enfermedad. Pudieron cerrar una etapa de angustia e incertidumbre. “Para nuestros pacientes, este diagnóstico supuso el fin de su odisea diagnóstica. Es un hito muy importante que aporta una sensación de alivio.

Pero, al mismo tiempo, las familias son conscientes de la naturaleza progresiva de esta enfermedad, por lo que se preguntan inmediatamente (y con razón) cómo esta nueva comprensión de su condición podría conducir a un tratamiento que pueda influir positivamente en el curso de la enfermedad”, reconoció el doctor Bönnemann, quien trabajó junto con la doctora Teresa Dunn, profesora y directora de Uniformed Services University, en EE.UU., y el doctor Thorsten Hornemann, en Suiza.

El estudio fue financiado con subsidios del NIH y del Departmento of Defensa de los Estados Unidos, la Fundación Nacional Suiza, y la Fundación Deater. Esta última organización está dedicada al apoyo de otra enfermedad, un tipo de neuropatía autonómica. Los investigadores pensaban al principio que se trataba de esa enfermedad, pero al revisar los análisis de sangre de los pacientes con equipo de la científica Dunn, quien lleva décadas estudiando el papel de los esfingolípidos en la salud y la enfermedad, llegaron a resolver la incógnita de la enfermedad de Claudia.

Los pacientes con la forma de ELA que aparece en la infancia viven sin un freno en la actividad de una enzima que participa en la producción de los esfingolípidos. Entonces, los científicos se pusieron a trabajar para que sí cuenten con el freno que les falta. Y crearon pequeñas cadenas de ARN de interferencia diseñadas para desactivar las mutaciones encontradas en los pacientes. Los experimentos hechos a partir de las células de la piel de los pacientes demostraron que esa estrategia redujo los niveles de actividad del gen. Claro que es un trabajo que solo se hizo en el laboratorio por el momento, y se necesitará investigación preclínica y ensayos clínicos para llegar a desarrollar un tratamiento seguro y eficaz.

“Estos resultados preliminares sugieren que podríamos utilizar una estrategia de silenciamiento genético de precisión para tratar a los pacientes con este tipo de ELA. Además, también estamos explorando otras formas de pisar el freno que frena la actividad de la enzima”, dijo el Dr. Bönnemann. “Nuestro objetivo final es traducir estas ideas en tratamientos eficaces para nuestros pacientes que actualmente no tienen opciones terapéuticas”.

¿Qué harán ahora?, le preguntó Infobae. “Definir las bases genéticas y metabólicas de esta enfermedad nos permite investigar enfoques terapéuticos específicamente dirigidos”, contestó Bönnemann. De hecho, ya en el laboratorio demostraron como prueba de concepto que se podría hacer una inactivación específica de la mutación. O también -estimó- se podría encontrar un compuesto o fármaco que regule a la baja su actividad para disminuir la producción de los esfingolípidos, aunque no debería apagarla porque eso tampoco sería bueno. “Hay candidatos potenciales que podrían hacer esa regulación y ahora necesitan ser probados en el contexto específico de esta enfermedad en modelos celulares”, subrayó.

Tras la publicación, los investigadores esperan también que los resultados del trabajo con los 11 pacientes ayuden a que los médicos de todo el mundo puedan reconocer esta nueva forma de ELA. “También esperamos que nuestros resultados puedan aportar nuevas pistas para entender y tratar otras formas de la enfermedad”, comentó.

Consultada por Infobae, la médica neuróloga Gisella Gargiulo Monachelli, científica del Conicet en el Cemic en Buenos Aires y miembro de la Sociedad Neurológica Argentina, habló sobre el estudio publicado en Nature Medicine. No estuvo involucrada en el estudio. Es optimista. “Es un descubrimiento que cambiará la forma en que vemos a la ELA. Porque es un ejemplo de que probablemente existan muchas causas que subyacen a esta enfermedad. En general, los médicos de adultos nos encontramos con pacientes que tienen formas juveniles, de inicio en la adolescencia tardía o adultez temprana, y no solemos pensar que la enfermedad se pueda desarrollar desde la niñez temprana. A partir de ahora, hay que tener en cuenta esta nueva mutación identificada para agregar al panel de genes que habitualmente medimos en la ELA de los adultos. Se podrían encontrar más casos y hacer analisis bioquímicos del metabolismo de los lípidos en nuestros pacientes adultos. Habrá que explorar esta posibilidad, aunque esta forma de ELA infantil es de muy lenta evolución””.

La doctora Gargiulo Monachelli valoró también que el estudio con Claudia y los otros chicos fue “verdaderamente interdisciplinario”. “Participaron investigadores de diferentes campos. Superaron las separaciones entre las disciplinas y pudieron llegaron a un hallazgo que ayudará a los pacientes. Además, ya demostraron como prueba de concepto que podría desarrollarse una terapia para silenciar la mutación genética asociada a esa forma de ELA. Sin dudas, este descubrimiento en respuesta al pedido de la adolescente italiana es parte del nuevo paradigma de la medición de precisión”.

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