Una posible vacuna contra la malaria superó importantes ensayos clínicos

Cada segundo, siete personas en algún lugar de la Tierra se encuentran con uno de los asesinos más prolíficos de la humanidad: un parásito que cambia de forma y que se transporta en la saliva de mosquitos hembra que puede evadir nuestro sistema inmunológico y vivir en nuestros hígados y células sanguíneas. Cada dos minutos, el parásito cobra otra víctima menor de cinco años, y trae otra ronda de dolor y pérdida. Este ciclo sombrío se desarrolla cada hora, todos los días, todas las semanas, todos los años.

Durante más de una década, Halidou Tinto se ha enfrentado a este asesino. Tinto, epidemiólogo, experto en malaria y director regional del Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud de Burkina Faso, atiende al distrito de Nanoro, al noroeste de la capital, Uagadugú. Con la llegada del monzón africano cada verano, los casos de malaria aumentan en Nanoro y en las comunidades de todo el país. Burkina Faso, un país de 20 millones, registra alrededor de 11 millones de casos de malaria al año, así como 4.000 muertes.

Pero después de meses de hablar con familias locales sobre la participación en un nuevo ensayo de vacuna contra la malaria, años de experiencia en la realización de ensayos médicos en el área y décadas de investigación global detrás de él, el sitio de Tinto en Nanoro es el hogar de algo más: esperanza.

En un estudio publicado en The Lancet, un equipo internacional compartió nuevos datos prometedores sobre una posible vacuna. El ensayo de fase dos, basado en 450 niños en Nanoro, evaluó la vacuna candidata contra la malaria R21, que se ha estado desarrollando en el Reino Unido durante más de una década. Los investigadores encontraron que después de que los niños recibieron tres inyecciones en un período de ocho semanas y un refuerzo 12 meses después, la vacuna R21 fue 77 por ciento efectiva para detener la malaria, en comparación con una vacuna de control contra la rabia, en lugar de un placebo estándar.

La R21 es la primera vacuna candidata para la malaria que cruza el umbral del 75 por ciento, un objetivo que la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció por primera vez en 2013. Si se confirma en ensayos más grandes, la R21 podría agregar otra herramienta poderosa al conjunto de herramientas de lucha contra la malaria del mundo. “Estamos entusiasmados, pero aún necesitamos ensayos de fase tres para confirmar la eficacia y la seguridad de la vacuna antes de continuar”, dice Tinto, uno de los autores principales del estudio.

Un parásito complejo

Las apuestas son altas. En 2019, el mundo vio aproximadamente 229 millones de casos de malaria, que causaron la muerte de unas 409.000 personas, dos tercios de las cuales eran niños pequeños. En las últimas dos décadas, el mundo ha logrado enormes avances en la lucha contra la malaria, gracias al uso generalizado de mosquiteros, el diagnóstico rápido y el uso estacional de medicamentos antipalúdicos preventivos. Entre 2000 y 2015, con todas estas intervenciones, la incidencia de casos de malaria entre las poblaciones en riesgo se redujo en un 27 por ciento. Pero en los últimos años, el progreso se ha estancado. Aun así, entre 2015 y 2020 los casos se redujeron en menos del dos por ciento.

Para lograr un progreso significativo una vez más, la OMS está ansiosa por introducir una vacuna contra la malaria en la mezcla. Se están desarrollando más de 140 candidatos a vacunas contra la malaria diferentes. Por ahora, ninguno está aprobado formalmente.

Hacer una vacuna contra la malaria es extremadamente difícil, en parte porque esta enfermedad es compleja. La mayoría de los casos de malaria son causados por el parásito Plasmodium falciparum, cuyo genoma contiene más de 5.000 genes, mucho más que los 12 dentro del coronavirus que causa el COVID-19. “Hay mucho interés y mucho entusiasmo en torno a las vacunas en este momento, debido al COVID-19 pero obviamente, estamos apuntando a algo bastante diferente”, dice la autora principal del estudio, Mehreen Datoo, médica y candidata a doctorado en el Instituto Jenner de Oxford que está ayudando a liderar el desarrollo clínico de R21.

A diferencia de las bacterias y los virus, los parásitos como Plasmodium pasan por varias etapas de la vida en el cuerpo humano, lo que dificulta aún más el diseño de vacunas para ellos. Cuando un mosquito hembra clava su probóscide en la piel de una persona para ingerir sangre, los parásitos Plasmodium en la saliva del mosquito pueden transferirse al torrente sanguíneo de la persona. En media hora, estos parásitos abandonan el torrente sanguíneo y se instalan en el hígado, donde se multiplican por miles.

Luego, los parásitos regresan al torrente sanguíneo, donde se multiplican rápidamente en un círculo vicioso: ingresan a un glóbulo rojo, se replican en su interior y luego reventan la célula infectada. Algunos de estos parásitos maduran aún más, y una vez dentro de un mosquito que bebe la sangre de la persona infectada, estos Plasmodium se abren camino a través de la pared del intestino del insecto y entran en sus glándulas salivales, comenzando el ciclo de nuevo.

En cada punto del cuerpo humano, Plasmodium se multiplica, lo que significa que la mejor manera de cortar una infección es detenerla temprano, preferiblemente antes de que comience a infectar a los glóbulos rojos. ¿Pero cómo?

Diseñando la nueva vacuna

Durante décadas, los investigadores se han centrado en la etapa de vida de Plasmodium que ingresa por primera vez al torrente sanguíneo humano, que se llama esporozoito. En 1983, los investigadores encontraron que los esporozoitos están cubiertos por una proteína que provoca una fuerte respuesta del sistema inmunológico. En 1987, investigadores de la compañía farmacéutica estadounidense GlaxoSmithKline desarrollaron una vacuna de prueba contra la malaria basada en esta proteína, que se llama proteína circumsporozoíto o CSP.

La idea de GlaxoSmithKline era diseñar proteínas portadoras que contuvieran fragmentos de CSP y se autoensamblaran en gotas esféricas microscópicas, técnicamente llamadas “partículas parecidas a virus”, que luego podrían inyectarse en el cuerpo humano, donde desencadenarían una respuesta inmune. Si más tarde aparecieran patógenos recubiertos con la misma proteína, el sistema inmunológico aparecería listo para rugir. Esta técnica ya se utiliza para fabricar vacunas en la actualidad.

En el caso de la malaria, los investigadores adjuntaron un fragmento de CSP a una proteína extraída de la superficie del virus de la hepatitis B, que los investigadores ya sabían agrupados en partículas esféricas. Cuando estas proteínas se producen en masa en levadura modificada, se agrupan en partículas tachonadas con trozos de proteína Plasmodium que estimulan al cuerpo a producir anticuerpos contra la CSP.

Esta vacuna, llamada RTS, S, es la vacuna candidata más probada para la malaria. Durante la mayor parte de tres décadas, investigadores, organizaciones filantrópicas como la Fundación Gates y GlaxoSmithKline han tratado de hacer despegar RTS, S. Los ensayos han demostrado que es segura y, en 2015, la Agencia Europea de Medicamentos le dio una recomendación positiva, pero no la aprobó (principalmente porque no se comercializa en la UE). Desde 2019, RTS, S se ha administrado a más de 650.000 niños en Ghana, Kenia y Malawi, a través de programas piloto apoyados por la OMS.

Los ensayos de RTS, S mostraron que en áreas de alta transmisión donde los niños pueden contraer malaria más de seis veces al año, la vacuna previno unos 4.500 casos de malaria por cada 1.000 niños vacunados. Los modelos sugieren que por cada 200 niños que reciben RTS, S, se salvará la vida de un niño.

Pero en comparación con otras vacunas, como las asombrosamente efectivas vacunas COVID-19, RTS, S tiene un desempeño modesto. Los ensayos encontraron que en el primer año después de la vacunación, por cada nueve personas no vacunadas que contrajeron malaria, cuatro personas vacunadas lo hicieron, lo que se traduce en una eficacia de aproximadamente el 55 por ciento. Cuatro años después de la vacunación, la eficacia se redujo a aproximadamente el 36 por ciento.

La OMS reconoció que una vacuna más eficaz podría salvar más vidas, por lo que estableció una meta audaz en 2013. Para 2030, proclamó la agencia de salud, quería ver una vacuna contra la malaria con un 75 por ciento de efectividad.

Aquí es donde entra la R21, la vacuna candidata en el ensayo de Burkina Faso. R21 funciona de manera similar a RTS, S: une un poco de proteína Plasmodium a una proteína de la hepatitis B y crea una partícula esférica que estimula el sistema inmunológico.

Pero gracias a las mejoras en las técnicas de fabricación de vacunas, la partícula de R21 es más eficiente. Resulta que hay menos proteína Plasmodium en el exterior de la partícula RTS, S de lo que teóricamente podría haber. Por cada proteína de la hepatitis B que tiene un fragmento de Plasmodium CSP, cuatro no lo tienen. En R21, sin embargo, cada proteína tiene un fragmento de Plasmodium, lo que le da a la superficie de su partícula parecida a un virus muchos más sitios para que los anticuerpos reconozcan y se unan.

Los estudios de laboratorio de R21 comenzaron en Oxford de 2010 a 2012, y los primeros ensayos de “desafío” de la vacuna comenzaron varios años después, con voluntarios sanos en Oxford, Londres y Southampton, Reino Unido, que aceptaron infectarse con malaria para probar la vacuna. Estos primeros resultados fueron lo suficientemente prometedores como para involucrar al Serum Institute of India, uno de los mayores fabricantes de vacunas del mundo. En 2018, el instituto obtuvo la licencia de la vacuna de Oxford y acordó producir de 200 a 300 millones de dosis de R21 por año si se registraba formalmente.

Dos años después, en mayo de 2019, comenzó el ensayo de fase dos más grande de 450 personas en Burkina Faso, en un distrito de salud centrado en Nanoro. Tinto y sus colegas estaban extremadamente bien preparados: habían administrado uno de los sitios de prueba para la vacuna RTS, S.

Luchando contra una enfermedad desatendida

Mary Hamel, epidemióloga de la OMS quien administra el Programa de implementación de la vacuna contra la malaria de la organización, elogió los resultados del R21. Pero al igual que los coautores del estudio, pidió precaución hasta después de los ensayos de fase tres de 4.800 personas, que están comenzando en cinco sitios en Burkina Faso, Kenia, Malí y Tanzania. Según Tinto, es probable que los resultados se obtengan a fines de 2023 o principios de 2024. El equipo de R21 podría comenzar el proceso de aprobación a fines de 2022, si los legisladores africanos consideran otorgar a la vacuna autorizaciones de emergencia como las emitidas para las vacunas COVID-19.

Una pregunta clave es qué tan bien protege la vacuna R21 contra la malaria en diferentes entornos de transmisión. En Burkina Faso, los casos de malaria aumentan en la temporada de lluvias del país, que dura de junio a noviembre. En otras partes de África, la transmisión persiste durante todo el año. En el ensayo R21, los investigadores programaron intencionalmente las tres dosis, que se administran cada una con cuatro semanas de diferencia, justo antes del repunte de la temporada de lluvias de Burkina Faso, para sincronizar los altos niveles de anticuerpos provocados por la vacuna con el pico de la temporada de malaria.

Para Hamel, los últimos dos años, incluso con todos los desafíos del COVID-19, han demostrado cuán efectivas pueden ser las vacunas contra la malaria. Los programas piloto respaldados por la OMS para la vacuna RTS, S todavía están en marcha, a pesar de las interrupciones de la pandemia en los sistemas de salud locales. Además, estudios más amplios de los programas de vacunación infantil en África han demostrado que entre los hogares donde los niños no duermen habitualmente bajo mosquiteros, alrededor del 70 por ciento de los niños están vacunados. Si se implementara una vacuna contra la malaria a gran escala y se administrara junto con otras vacunas infantiles, un gran número de niños que actualmente no pueden acceder a otras intervenciones contra la malaria tendrían al menos la protección de una vacuna contra la malaria.

El COVID-19 también ha subrayado cuánto se puede avanzar cuando la comunidad global actúa con urgencia para abordar una crisis médica. Hamel desea que ese sentido de urgencia, y los fondos y el apoyo logístico resultantes, también estuvieran presentes para la malaria. “Creo que el mayor obstáculo es la complacencia”, dice. “Si este año fuera el primer año en que hubo 265.000 muertes de niños menores de cinco años a causa de la malaria, diríamos que es una emergencia y lo superaríamos. Pero nos hemos acostumbrado”.

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