¿Los anticuerpos más fuertes anuncian COVID-19 de gravedad?

Más de un año después de que surgiera el COVID-19, persisten muchos misterios sobre la enfermedad: ¿por qué algunas personas se enferman tanto más que otras? ¿Por qué el daño pulmonar a veces continúa empeorando mucho después de que el cuerpo parece haber eliminado el virus? ¿Y qué hay detrás de la enfermedad prolongada de múltiples órganos que dura meses en personas con COVID-19 extendido en el tiempo? Un número creciente de estudios sugiere que algunas de estas preguntas podrían explicarse por el hecho de que el sistema inmunológico se haya vuelto erróneamente contra el cuerpo, un fenómeno conocido como autoinmunidad.

“Esta es un área en rápida evolución, pero todas las pruebas están convergiendo”, sostiene Aaron Ring, inmunólogo de la Escuela de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut.

Al comienzo de la pandemia, los investigadores sugirieron que algunas personas tienen una respuesta inmune hiperactiva a la infección por COVID-19. Las proteínas de señalización del sistema inmunológico llamadas citocinas pueden aumentar a niveles peligrosos, lo que lleva a lo que se ha dado en llamar “tormentas de citocinas”. Su consecuencia es el daño a las propias células. Los ensayos clínicos ahora han demostrado que algunos medicamentos que reducen ampliamente la actividad inmunológica parecen reducir las tasas de muerte en personas críticamente enfermas, si se administran en el momento adecuado.

Pero los científicos que estudian el coronavirus también destacan cada vez más el papel de los autoanticuerpos “deshonestos” que atacan elementos de las defensas inmunitarias del cuerpo o proteínas específicas en órganos como el corazón. “A diferencia de las tormentas de citocinas, que tienden a causar problemas sistémicos de corta duración, se cree que los autoanticuerpos provocan daños específicos a más largo plazo”, explica la inmunóloga Akiko Iwasaki, colega de Ring en Yale.

Incluso las personas sanas producen autoanticuerpos, pero generalmente no en grandes cantidades, y las moléculas no suelen causar daño o atacar el sistema inmunológico. Sin embargo, los investigadores también tienen evidencia de que los autoanticuerpos de acción inapropiada tienen un papel en muchas enfermedades infecciosas.

Hay varias teorías para explicar cómo podría surgir la autoinmunidad de COVID-19, entre otras infecciones. Algunas personas pueden estar predispuestas a producir autoanticuerpos que luego pueden causar estragos durante una infección. Alternativamente, las infecciones podrían incluso desencadenar la producción de autoanticuerpos. Si los investigadores pueden establecer el vínculo, podrían idear vías de tratamiento, tanto para las repercusiones del COVID-19 como para otras enfermedades causadas por virus.

Durmiendo con el enemigo

A finales de septiembre, un grupo dirigido por Jean-Laurent Casanova de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York informó que más del 10% de 987 personas con COVID-19 grave tenían anticuerpos que atacaban y bloqueaban la acción de las moléculas de interferón tipo 1, que normalmente ayudar a reforzar la respuesta inmune contra patógenos extraños . Esa fue una proporción sorprendente, según los investigadores, porque los repertorios de anticuerpos de las personas son normalmente muy diferentes y nadie en un grupo de control para el estudio tenía estos anticuerpos. Los científicos también vieron los anticuerpos en personas antes de su infección por COVID-19, por lo que Casanova cree que algunas personas podrían estar genéticamente predispuestas a producirlos. Y los autoanticuerpos fueron más comunes en hombres que en mujeres, un posible factor de por qué el COVID-19 parece afectar más a los hombres.

La primera evidencia que sugiere que los autoanticuerpos contra el interferón podrían poner a las personas en mayor riesgo de enfermedades infecciosas se publicó en 1984, “y la evidencia se ha acumulado desde entonces -asegura Casanova. Pero ahora el coronavirus está llamando más la atención sobre esa conexión. Ahora la gente comprende el problema y, de repente, se dan cuenta de que lo que mi laboratorio ha estado haciendo durante 25 años es realmente significativo”.

El investigador está siguiendo a 40.000 personas para ver cuántas tienen autoanticuerpos preexistentes y determinar si su distribución por edad, ascendencia y género coincide con la del COVID-19 grave. Otros grupos de investigación han apoyado la conexión de autoanticuerpos de Casanova. Ring Iwasaki lideró una investigación con diferentes grados de COVID-19 para una amplia gama de autoanticuerpos. Su estudio, que se publicó en línea en diciembre y aún no ha sido revisado por pares, encontró una mayor prevalencia de autoanticuerpos contra el sistema inmunológico en personas infectadas que en personas no lo estaban. Detectaron autoanticuerpos que atacaban a las células B, así como algunos que iban detrás del interferón.

Pero este estudio también sugirió que el SARS-CoV-2 podría hacer que el cuerpo genere autoanticuerpos que atacan sus propios tejidos. Algunas de los enfermos tenían autoanticuerpos contra proteínas en sus vasos sanguíneos, corazón y cerebro. Esto fue particularmente intrigante porque muchos de los síntomas observados en la pandemia están relacionados con estos órganos. No está claro si la infección por COVID-19 hizo que el cuerpo comenzara a producir estos autoanticuerpos o si las personas infectadas ya los tenían. Iwasaki dice que esperan “estudiar otros casos para establecer si existe un vínculo causal; eso requeriría obtener más muestras de sangre antes de que las personas se infecten”.

“Los investigadores también han encontrado autoanticuerpos contra moléculas llamadas fosfolípidos”, agrega Michel Goldman, inmunólogo de la Universidad Libre de Bruselas y ex director de la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores. El estudio más grande de este tipo encontró que el 52% de las personas hospitalizadas con COVID-19 tenían estos autoanticuerpos. “Esa es una preocupación real -dice-, porque se sabe que algunos fosfolípidos tienen un papel en el control de la coagulación de la sangre, lo que no funciona con el COVID-19”.

Otro estudio, aún no revisado por pares, informó el hallazgo de autoanticuerpos que podrían ser estimulados por COVID-19. David Lee, médico de medicina de emergencia de Langone Health de la Universidad de Nueva York (NYU), se asoció con la microbióloga de NYU Ana Rodríguez y otros para analizar muestras de suero de personas hospitalizadas con el virus. Buscaron autoanticuerpos contra proteínas como la anexina A2, que es de particular interés porque ayuda a mantener estables las membranas celulares y asegura la integridad de los pequeños vasos sanguíneos en los pulmones. Los investigadores encontraron un nivel promedio significativamente más alto de anticuerpos anti-anexina A2 en personas que habían muerto que en aquellas con enfermedades no críticas. Al igual que con otros estudios, aún no está claro si estos autoanticuerpos existían antes de la infección por el coronavirus.

La teoría de los autoanticuerpos podría explicar parte del retraso en la aparición de síntomas graves en COVID-19. Si son provocados por el daño celular y la inflamación incentivada por la infección viral, como piensa Lee, entre otros, los autoanticuerpos tardarían un par de semanas en acumularse en el cuerpo. Esto, según su conclusión, podría ser la razón por la que gran parte del daño a tejidos como los pulmones aparece tanto tiempo después de que una persona desarrolla síntomas como fiebre. De esta manera, la autoinmunidad podría ser la verdadera culpable de la destrucción mortal que continúa después de que el coronavirus ha desaparecido.

Contagiar ideas

A lo largo de los años, los científicos han identificado numerosos casos de infecciones que generan autoinmunidad. Algunos informes sugieren que la infección con el parásito de la malaria puede hacer que el cuerpo comience a atacar a los glóbulos rojos, provocando anemia. Y el virus de Epstein-Barr, que causa la fiebre glandular (también conocida como mononucleosis), se ha relacionado con docenas de enfermedades autoinmunes, incluido el lupus. Encontrar una conexión sólida puede ser difícil, “porque es complejo demostrar si las infecciones son la causa de trastornos autoinmunes o si surgen en el cuerpo por otra razón”, dice Anish Suri, presidente de Cue Biopharma, de Cambridge. Massachusetts, entidad que está investigando terapias para contrarrestar la autoinmunidad.

La faringitis estreptocócica es un ejemplo apropiado para estas reacciones. Si no se trata esta enfermedad causada por la bacteria Streptococcus pyogenes, puede provocar una reacción autoinmune, conocida como fiebre reumática, que ataca los órganos y puede ocasionar un daño cardíaco permanente. También es probable que otras bacterias conduzcan a la autoinmunidad: se cree que el virus del estómago Helicobacter pylori causa un trastorno llamado púrpura trombocitopénica inmune (PTI), en el que el cuerpo comienza a destruir las plaquetas en la sangre. En algunas personas con PTI, el tratamiento con antibióticos contra H. pylori mejora el recuento de plaquetas, lo que sugiere que los medicamentos ayudan a revertir la enfermedad autoinmune.

Yehuda Shoenfeld, director del Centro Zabludowicz de Enfermedades Autoinmunes en Tel-Hashomer, Israel, sospecha que el COVID-19 podría causar una enfermedad autoinmune. Publicó un artículo sobre COVID-19 y autoinmunidad, donde citó un informe previo de una mujer de 65 años con COVID-19 cuyo recuento de plaquetas disminuyó precipitadamente y requirió una transfusión. Aunque no hay pruebas suficientes para demostrar que se trataba de PTI, en la literatura ha habido unas pocas docenas de otros casos de PTI relacionados con COVID-19.

Algunas personas pueden tener una predisposición genética a desarrollar una reacción autoinmune en respuesta a una infección. Por ejemplo, ciertos individuos tienen ADN que codifica la proteína del sistema inmunológico HLA-DRB1, que Shoenfeld dice que es “notoria” por su vínculo con la autoinmunidad. Se sospecha fuertemente que una proteína relacionada, HLA-DQB1, ha puesto a las personas que reciben una vacuna ahora descontinuada contra la gripe porcina H1N1 en riesgo de desarrollar una forma de narcolepsia que se cree que es el resultado de un ataque autoinmune a las neuronas del cerebro.

Otra forma en que los patógenos pueden desencadenar la inmunidad es si una parte de ellos se parece casualmente a componentes de células humanas. Por ejemplo, S. pyogenes tiene una proteína ‘M’ que imita ciertas proteínas que se encuentran en el corazón humano. Esto se conoce como mimetismo molecular. En su artículo una serie de investigadores encontraron similitudes entre numerosas secuencias cortas de la proteína pico SARS-CoV-2, que el virus usa para ingresar a la célula, y proteínas humanas. Otros advierten, sin embargo, que esto podría no tener efectos significativos. “Esto no quiere decir que la imitación de patógenos no sea algo real -explica Brian Wasik, virólogo de la Universidad de Cornell de Nueva York-. Pero la mayoría de los casos de este tipo de mimetismo se han definido probando cómo las proteínas de los patógenos reaccionan realmente a los anticuerpos en el laboratorio”.

Otra teoría es que la inflamación causada por una infección podría preparar al sistema inmunológico para ver erróneamente el contenido arrojado de las células destruidas como extraños y crear autoanticuerpos contra estas piezas celulares. El daño tisular que acompaña a la inflamación es una receta para que el cuerpo comience a atacarse a sí mismo.

Si existe un elemento de autoinmunidad en la predisposición de las personas al COVID-19 o en las consecuencias de la infección, podría haber implicancias en el tratamiento. Casanova dice que en los casos en los que la autoinmunidad preexistente contra el interferón podrían hacerse análisis de sangre para autoanticuerpos, que están cada vez más disponibles en laboratorios de investigación y hospitales universitarios, para ayudar a identificarlos. Y si estas personas se infectan con el SARS-CoV-2 podrían recibir un suplemento tan pronto como sea posible con interferón-β, que no es tan propenso al ataque del sistema inmunológico como otros interferones. Los reemplazos de interferón están destinados a estimular la actividad de un sistema inmunológico debilitado. Pero si los autoanticuerpos atacan órganos como los pulmones y el cerebro, una estrategia contundente para combatirlos podría ser suprimir el sistema inmunológico.

Incluso antes de que se detectara el problema de los autoanticuerpos, la idea de que una tormenta de citocinas podría ser culpable de los cuadros graves, significaba que se estaban realizando estudios para ver si los esteroides inmunosupresores como la dexametasona, o los medicamentos para la artritis tocilizumab y sarilumab, podrían usarse para calmar el sistema inmunológico. La Organización Mundial de la Salud ahora recomienda “encarecidamente” el uso de la dexametasona en los casos graves, y el Reino Unido está utilizando los fármacos para la artritis para las personas con COVID-19 grave después de un ensayo clínico que sugiere que reducen las tasas de mortalidad en pacientes en cuidados intensivos.

Los médicos enfatizan que, ya sea que se usen para sofocar una tormenta de citocinas o para tratar de abordar la autoinmunidad, la administración de los medicamentos debe programarse cuidadosamente para que no interfieran con la batalla del cuerpo contra el coronavirus. Lee dice que si “los autoanticuerpos contra la anexina A2 y otras proteínas resultan ser una consecuencia del COVID-19, entonces podría tener sentido estudiar qué sucede cuando el plasma de los pacientes pasa por un proceso que elimina estos anticuerpos”.

Los científicos están muy interesados en comprender si la autoinmunidad también está relacionada con el COVID-19 prolongado. “En primer lugar, no sabemos si estos autoanticuerpos contribuyen a ese cuadro, pero si lo hacen, ¿cuál es la longevidad? ¿Cuánto durarán? ¿Cuánto tiempo va a seguir produciendo el cuerpo esos anticuerpos?”. se pregunta Ring. Pero responder a estas preguntas es una tarea complicada, porque las personas producen naturalmente muchos tipos diferentes de anticuerpos, incluidos los autoanticuerpos. “Sus médicos no les creen a estos pacientes -concluye Ring- y por eso son derivados a psiquiatras. Solo poder decirles que tienen una enfermedad real y qué es lo que la está causando, sería realmente significativo”.

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