Cómo se rediseñan las vacunas contra el COVID-19 para proteger contra las nuevas variantes

A medida que crece la evidencia de que las nuevas variantes del coronavirus SARS-CoV-2 pueden evadir la inmunidad producida por vacunas o infecciones previas, los científicos están explorando la idea de rediseñar las vacunas que se están implementando en todo el mundo.

Los investigadores todavía están debatiendo si las nuevas variantes podrían socavar la efectividad de estas vacunas COVID-19 de primera generación. Pero algunos desarrolladores están avanzando con planes para actualizar sus vacunas para poder apuntar mejor a las variantes emergentes, como las identificadas en Sudáfrica y Brasil. Estas cepas llevan mutaciones que parecen atenuar los efectos de los anticuerpos cruciales para defenderse de las infecciones. Los investigadores también están considerando la posibilidad de que las vacunas contra el coronavirus deban actualizarse periódicamente, al igual que para la influenza.

“La mejor y más inmediata forma de combatir la amenaza de variantes emergentes es probablemente vacunar rápidamente a tantas personas como sea posible con vacunas actuales – explica Mani Foroohar, analista de biotecnología del banco de inversión SVB Leerink en Boston, Massachusetts-. Necesitamos ponernos las vacunas en primera línea y sofocar este virus antes de que vuelva a estallar en nuestra cara “.

Pero Foroohar, en un estudio que lideró para analizar cómo en el futuro un grupo de nuevas vacunas puede surgir para abordar las variantes de COVID-19, explora las preguntas abiertas sobre la actualización de las vacunas contra el coronavirus en el mundo.

¿Necesitaremos vacunas COVID-19 actualizadas?

“Creo que está empezando a verse así -responde Kanta Subbarao, virólogo del Instituto Peter Doherty para Infecciones e Inmunidad en Melbourne, Australia.

Los laboratorios de todo el mundo están compitiendo para comprender la amenaza que representan las variantes emergentes del coronavirus para las vacunas. Pero las primeras ideas de estos estudios son mixtas e incompletas. La variante de Sudáfrica, llamada 501Y.V2 (también conocida como variante B.1.351), se encuentra entre las más preocupantes. Los ensayos de laboratorio han encontrado que lleva mutaciones que minan la potencia de los “anticuerpos neutralizantes” inactivadores de virus que fueron fabricados por personas que recibieron las vacunas Pfizer o Moderna RNA.

“No está claro si estos cambios son suficientes para reducir la efectividad de esas vacunas -advierte Subbarao-. Esa es la pregunta del millón de dólares, porque no sabemos cuántos anticuerpos necesita”. Otras respuestas inmunes que provocan las vacunas podrían ayudar a proteger contra los efectos de las variantes.

En enero pasado, la empresa de biotecnología Novavax publicó datos de ensayos clínicos que mostraban que su vacuna experimental, diseñada para combatir el virus original, tenía una eficacia de alrededor del 85% contra una variante identificada en el Reino Unido, pero menos del 50% de eficacia contra 501Y.V2. Esa caída es preocupante, según los investigadores, porque indica que 501Y.V2 y otras variantes como esta pueden causar una caída significativa en la efectividad de las vacunas.

“Creo que es inevitable que para que las dosis mantengan la máxima eficacia, deberán actualizarse. La única pregunta es con qué frecuencia y cuándo “, se pregunta Paul Bieniasz, virólogo de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, quien codirigió uno de los estudios de anticuerpos neutralizantes.

¿Cómo debemos decidir cuándo actualizar las vacunas?

Los científicos, los funcionarios de salud y los fabricantes de vacunas están comenzando a discutir esto. Los investigadores apenas están comenzando a aprender cómo diferentes mutaciones alteran las respuestas a las vacunas y cómo las fuerzas evolutivas pueden hacer que las mutaciones se propaguen. “Ciertamente no los actualizaría ahora”, sugiere Bieniasz.

“Un modelo que podrían seguir las actualizaciones de la vacuna COVID-19 es el mismo de la influenza estacional”, sugiere Subbarao, quien dirige el Centro Colaborador de Referencia e Investigación sobre la Influenza de la Organización Mundial de la Salud en Melbourne. Los centros, incluido el suyo, monitorean las cepas emergentes de influenza para detectar cambios genéticos. Los investigadores utilizan estudios con hurones y anticuerpos humanos para determinar si es probable que una nueva cepa de gripe eluda la vacuna de una temporada anterior y, por lo tanto, necesite una actualización. Estas revisiones se realizan anualmente para la temporada de gripe de cada hemisferio, y “los cambios se realizan solo cuando una cepa que evade la vacuna está generalizada -indica Subbarao-. Si está localizado en una región, un país, no cambiaríamos la vacuna para todo el hemisferio”.

En general, el umbral para actualizar las vacunas contra la influenza es similar en magnitud al umbral para los cambios en las respuestas de anticuerpos neutralizantes que los investigadores han relacionado con la variante 501Y.V2. Pero aún no está claro cómo estos cambios, y la distribución geográfica de diferentes variantes y mutaciones, informarán las actualizaciones de la vacuna COVID-19. “Esas discusiones apenas están comenzando -dice Subbarao-. No podemos perseguir todas las variantes que surgen”.

¿Cómo se actualizarán las vacunas?

Algunas vacunas COVID-19, incluidas las principales fabricadas por Moderna, Pfizer y AstraZeneca, instruyen a las células para que produzcan la proteína de pico del virus, el objetivo clave del sistema inmunológico para los coronavirus. Las variantes que incluyen 501Y.V2 llevan mutaciones de pico que alteran las regiones a las que se dirigen los anticuerpos neutralizantes.

Una posibilidad es cambiar las versiones antiguas de las vacunas de la proteína de pico, basada en gran parte en el virus que se identificó por primera vez en Wuhan, China, por una molécula actualizada que tiene los cambios de aminoácidos específicos que dificultan las respuestas de los anticuerpos. Pero los investigadores primero deberán determinar si tales cambios tienen efectos colaterales que alteran la forma en que el sistema inmunológico reacciona a la vacuna. Otra posibilidad es incluir formas nuevas y antiguas de la proteína de pico en un solo pinchazo; los científicos llaman a esto una vacuna multivalente.

Moderna ha comenzado a trabajar en la actualización de su vacuna de ARNm para que coincida con las mutaciones de pico en 501Y.V2. La compañía de biotecnología, con sede en Cambridge, Massachusetts, dice que también tiene la intención de probar la efectividad de una tercera dosis de su vacuna original contra el coronavirus y está analizando la posibilidad de una vacuna multivalente, según palabras emitida en un comunicado por Tal Zaks, director científico de Moderna. “Pero antes de decidir cualquier camino, los investigadores deberán estudiar cómo los animales, y probablemente los humanos, responden a cualquier actualización potencial de una vacuna”, en palabras de Subbarao.

¿Cómo se probarán y aprobarán las vacunas?

Los desarrolladores de vacunas probaron las de COVID-19 disponibles en ensayos de Fase III en los que participaron decenas de miles de personas antes de que los reguladores autorizaran el uso de los medicamentos. “Pero ese tipo de pruebas para una vacuna renovada sería lenta y difícil ahora que las vacunas de primera generación se están implementando en todo el mundo -explica el inmunólogo Drew Weissman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia-. No puedo imaginar cómo podrían hacer una fase III ensayo para una variante”.

No está claro cuántos datos clínicos se necesitarían para aprobar una actualización de la vacuna COVID-19. Por lo general, las nuevas vacunas contra la influenza estacional no requieren nuevos ensayos. Pero los reguladores no tienen la garantía de décadas de experiencia y datos clínicos con las vacunas COVID-19. “Podrían decir: es una vacuna nueva, hagamos un par de ensayos clínicos”, sintetiza Weissman.

El tamaño y la duración de esos ensayos podrían depender de si los investigadores pueden encontrar “correlatos de protección”: características medibles de una respuesta inmune, como un nivel particular de anticuerpos neutralizantes, que pueden proporcionar un marcador de protección contra COVID-19. Con tales marcadores, los investigadores no tendrían que esperar a que los participantes del ensayo se infecten con el coronavirus para saber si las vacunas están funcionando; simplemente podrían medir las respuestas inmunes después de cada dosis.

“No hay garantía de que surja una correlación sólida”, según Paul Offit, investigador de vacunas en el Hospital de Niños de Filadelfia en Pensilvania. Pero incluso sin un correlato definitivo, los investigadores aún podrían demostrar que su nueva vacuna produce niveles de anticuerpos similares a los de las de primera generación. Moderna ha dicho que espera poder confiar en ensayos clínicos que involucran a cientos, en lugar de miles, de participantes para impulsar su vacuna contra la variante 501Y.V2. Foroohar espera que la empresa tarde unos cinco meses en pasar de producir la nueva vacuna a enviar los datos de sus ensayos a los reguladores.

¿Cómo responderán las personas a las vacunas actualizadas si ya han sido inmunizadas?

Los investigadores aún no lo saben. Los inmunólogos han observado durante mucho tiempo que las personas tienden a generar respuestas inmunitarias más sólidas a la primera variante de un patógeno que encuentran que a las variantes posteriores. Este fenómeno podría significar que las vacunas actualizadas podrían desencadenar respuestas inmunitarias más apagadas que las de una primera vacuna. “El temor es que impulsar a alguien con una variante no dará una nueva respuesta contra ella -presupone Weissman-. Simplemente mejorará la respuesta anterior”.

Pero Weissman sostiene que existe alguna evidencia de que las vacunas de ARN pueden no ser víctimas de esta tendencia. Por razones que no están claras, algunas vacunas de ARN desencadenan respuestas inmunes sorprendentemente complejas, produciendo anticuerpos que se dirigen a regiones de proteínas virales que a menudo no se detectan en respuestas a otros tipos de vacunas. “Esto podría significar que las vacunas de ARN también podrán apuntar mejor a los cambios presentes en una variante”, completa Weissman.

Y Offit señala que es posible que no sea necesaria una respuesta específica de variante: “incluso si una vacuna actualizada principalmente aumenta la respuesta de una anterior contra el coronavirus, eso aún puede ser suficiente para defenderse de las variantes”.

¿Qué están haciendo los fabricantes de vacunas?

Al igual que Moderna, otros fabricantes han dicho que están buscando actualizar sus vacunas. Entre ellos se encuentran Johnson & Johnson de New Brunswick, Nueva Jersey, que está desarrollando una vacuna contra el coronavirus de inyección única.

Algunos aspirantes han puesto sus ojos en la amenaza que podrían representar las variantes de escape desde el principio. “Un equipo de Gritstone Oncology decidió centrarse en este problema potencial mediante el diseño de una vacuna que se dirige a múltiples sitios en varias proteínas virales, en contraste con las inyecciones de primera generación que se dirigen solo a la proteína de pico”, cuenta Andrew Allen, presidente de la compañía en Emeryville. California. La esperanza es que la vacuna, que pronto comenzará los ensayos clínicos, dificultará que el virus eluda la inmunidad porque serían necesarios muchos cambios genéticos para que lo haga. “Puedes jugar perseguir las variantes, o puedes intentar adelantarte a ellas”, grafica Allen.

“Debido a que actualizar la construcción de las vacunas existentes es relativamente simple, se podría diseñar y fabricar una nueva vacuna de ARN para pruebas clínicas en seis semanas”, estima Weissman. Pero eso es solo el comienzo. “Producir una vacuna en masa es difícil. Empezar de nuevo será complejo”, dice Offit.

Algunos investigadores esperan que las actualizaciones periódicas de las vacunas contra el coronavirus, como ocurre con la gripe, se conviertan en una forma de vida. “Esto no es inusual”, dice Stanley Plotkin, un consultor que asesora a las empresas sobre vacunas. Pero podría significar que las preocupaciones sobre las cadenas de suministro y la logística continuarán durante algún tiempo.

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