¿La respuesta inmune al SARS-CoV-2 difiere según el sexo?

Entre las muchas disparidades de salud que caracterizan la pandemia de COVID-19, una que ha recibido especial atención es la diferencia en los resultados entre hombres y mujeres. Ya en febrero del año pasado, los investigadores observaron que, aunque los hombres y las mujeres contraían COVID-19 a tasas similares, los hombres parecían mucho más propensos a morir a causa de la enfermedad.

La evidencia de la brecha ha seguido surgiendo a medida que se han expandido los conjuntos de datos de COVID-19, advierte una investigación publicada en la revista científica The Scientist. Por ejemplo, los datos agregados por el Proyecto Sexo, Género y COVID-19 indican que, aunque las estadísticas varían sustancialmente entre los países del mundo, los hombres con la enfermedad tienen alrededor de un 20 por ciento más de probabilidades de ser hospitalizados que las mujeres. Una vez hospitalizados, es más probable que los hombres requieran cuidados intensivos y, una vez allí, es más probable que mueran.

Una persona que no se sorprendió por estas diferencias es Sabra Klein, bióloga de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins. Klein ha estado estudiando las respuestas inmunitarias a las infecciones virales durante más de dos décadas y dice que el COVID-19 está ayudando a destacar una verdad importante en la biología de las enfermedades infecciosas: que los virus y otros patógenos no afectan por igual a mujeres y hombres. Y al menos parte de esa diferencia no se puede explicar simplemente por las diferencias en la exposición o el comportamiento relacionado con el riesgo entre mujeres y hombres; todo se reduce a la biología.

Alguna vez una idea controvertida, el concepto de diferencias sexuales en la función inmunológica se ha afianzado en la comunidad de investigadores durante los últimos años. Los análisis retrospectivos de los datos del SARS de 2003 y los brotes de coronavirus MERS de 2013-2014, por ejemplo, han revelado que, entre los casos detectados, los hombres tenían un mayor riesgo de muerte que las mujeres. Y se sabe que varios otros virus, como la hepatitis C, causan infecciones más graves en los hombres. Por otro lado, las enfermedades autoinmunes como el lupus, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, que en muchos casos se cree que surgen de la sobreactivación de las vías inmunitarias antivirales, son mucho más frecuentes en las mujeres, lo que lleva a Klein y a otros investigadores a teorizar que los científicos podría estar observando dos caras de la misma moneda.

Con la pandemia ayudando a llamar la atención sobre la influencia del sexo en el resultado de la enfermedad, Klein y otros han estado investigando los mecanismos subyacentes a las diferencias en las respuestas inmunes entre los hombres XY y las mujeres XX. Tanto en humanos como en otros mamíferos, sus hallazgos revelan distinciones fundamentales a nivel genético, celular y de organismos que, según la especialista, podrían influir en la forma en que los científicos abordan el estudio, el tratamiento y la prevención de las enfermedades infecciosas humanas. “El SARS-CoV-2 acaba de cambiar enormemente la discusión. Mi esperanza es que en el futuro, después de la pandemia, esto comience a extenderse y comencemos a ver estas consideraciones de manera más amplia en inmunología y enfermedades infecciosas“.

Documentar las diferencias sexuales en las respuestas inmunitarias

Quizás el resultado más consistente que los investigadores han encontrado al estudiar la variación funcional en el sistema inmunológico de los mamíferos es que las hembras tienden a generar respuestas inmunes “más fuertes” a las infecciones virales que los machos, advierte Marcus Altfeld, inmunólogo del Instituto Heinrich Pette en Hamburgo. Esta diferencia es particularmente evidente en las células involucradas en el sistema inmunológico innato, que tienden a responder más rápidamente en las mujeres a la estimulación de virus que se unen a los receptores de esas células y, una vez estimuladas, lanzan una mayor producción de moléculas de señalización antivirales. “Este es realmente el primer paso en la respuesta inmune contra un virus”, explica Altfeld.

Su grupo se ha centrado en el receptor tipo toll 7 (TLR7), una proteína involucrada en la detección y respuesta al ARN monocatenario en el citoplasma celular, una señal de advertencia temprana de que un virus ha invadido la célula. Ya en 2009, Altfeld, entonces en la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas observaron que ciertas células inmunitarias portadoras de TLR7 conocidas como células dendríticas plasmocitoides de las mujeres producían significativamente más interferones en respuesta a la estimulación con fragmentos de ARN del VIH que las células de los hombres.

Otros investigadores han descubierto que los neutrófilos, el tipo más abundante de glóbulos blancos en el sistema inmunológico de los mamíferos, parecen responder mejor a la señalización del interferón si se toman muestras de mujeres. Específicamente, las células femeninas muestran una regulación positiva más fuerte de múltiples genes involucrados en la defensa inmunológica, según un estudio publicado el año pasado por Mariana Kaplan y sus colegas del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel.

Las investigaciones de los últimos años también han señalado diferencias sexuales en el desarrollo de la inmunidad adaptativa. Klein, que usa vacunas contra la influenza para estudiar experimentalmente las respuestas de los ratones a la estimulación inmunológica, ha descubierto que las hembras tienden a generar respuestas de anticuerpos neutralizantes más altas. Las células T, que normalmente se asocian con respuestas inmunitarias adaptativas pero que también pueden desempeñar un papel en la inmunidad innata, también muestran características específicas del sexo. Por ejemplo, múltiples estudios apuntan a un mayor número de células T auxiliares, que promueven la activación de grandes franjas del sistema inmunológico adaptativo, en niñas y mujeres adultas que en hombres.

Klein dice que las respuestas inmunes más fuertes ilustradas por estos y estudios similares probablemente sean un arma de doble filo desde una perspectiva de salud. Por un lado, la mayor activación inmunitaria de las mujeres podría ayudar a limitar la cantidad de virus en el cuerpo, un efecto observado en personas con VIH, por ejemplo, ya que las mujeres tienden a tener cargas virales mucho más bajas que los hombres en los primeros años infección. Además, las hembras parecen generar mejores respuestas de anticuerpos protectores que los hombres después de la vacunación contra la influenza, la fiebre amarilla, el dengue y varios otros virus. Por otro lado, esa misma biología probablemente también predispone a las mujeres a enfermedades derivadas de respuestas inmunes hiperactivas, señala Klein. “La desventaja de esta sólida inmunidad es que el 80 por ciento de todos los pacientes con enfermedades autoinmunes son mujeres”, subraya. “Tenemos muchas más probabilidades de tener enfermedades autoinmunes; tenemos muchas más probabilidades de tener múltiples enfermedades autoinmunes“.

Las mujeres también tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad en algunas infecciones provocadas por interacciones del sistema inmunológico, como la infección por VIH, que progresa a SIDA más rápido en las mujeres que en los hombres. El grupo de Altfeld ha informado datos clínicos que muestran que las mujeres con VIH tienen una mayor activación de las células T, un factor clave para predecir la progresión de la enfermedad, que los hombres con la misma carga viral, y concluyó en su estudio de 2009 que la señalización más fuerte de TLR7 en las mujeres probablemente explicaba parte de esta diferencia.

Aunque aún no se han descrito muchos detalles de la infección por SARS-CoV-2, varios estudios ya han insinuado que las discrepancias en la función del sistema inmunológico pueden ser responsables de algunas de las diferencias de sexo en el resultado de la enfermedad COVID-19, incluido el hecho de que los hombres parecen estar en mayor riesgo de muerte. Akiko Iwasaki de la Universidad de Yale y sus colegas demostraron recientemente que las pacientes ingresadas en el hospital con COVID-19 tenían un mayor número de células T activadas que los pacientes masculinos, por ejemplo, lo que refuerza la idea de que las mujeres generan una respuesta inmune más fuerte al SARS-CoV-2 y pueden estar mejor protegidas de enfermedades graves, le dice Iwasaki a The Scientist.

Mientras tanto, los primeros estudios de COVID-19 prolongado, una condición vagamente definida que involucra síntomas que duran semanas o meses después de la infección, ya indican un sesgo femenino. Aunque la condición está lejos de entenderse, algunos investigadores han especulado que la enfermedad podría estar mediada por células T y podría involucrar un ataque contra autoantígenos (marcadores moleculares en las propias células de una persona) al igual que una condición autoinmune.

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