Inteligencia artificial aplicada al estudio de fármacos conocidos: una solución económica y posible

Los pioneros de la inteligencia artificial (IA) de la década de 1950 previeron la construcción de máquinas que pudieran sentir, razonar y pensar como personas, una prueba de concepto conocida como IA general. El rápido crecimiento de la potencia informática y el almacenamiento de memoria, una riqueza de datos sin precedentes y el desarrollo de algoritmos avanzados han dado lugar a avances sustanciales en la IA.

Las aplicaciones de IA cubren diversos campos, como la visión por computadora, el reconocimiento de voz, la comprensión del lenguaje natural y el análisis de datos de patología digital. Del mismo modo, la IA ha revolucionado el descubrimiento de fármacos al extraer patrones ocultos y evidencia de datos biomédicos. Las empresas farmacéuticas y las nuevas empresas han utilizado la inteligencia artificial para el descubrimiento y el desarrollo de fármacos. Por ejemplo, la plataforma Watson Health de IBM busca medicamentos a partir de grandes cantidades de datos textuales, incluidos datos de laboratorio, informes clínicos y publicaciones científicas.

Una reciente investigación liderada por Yadi Zhou del Instituto de Medicina Genómica Lerner de la Clínica Cleveland de EEUU se centra en las tecnologías de inteligencia artificial para un dominio específico en el descubrimiento de fármacos, el de su reutilización que ofrece soluciones rápidas y rentables para el desarrollo terapéutico. Estos méritos son especialmente claros en la pandemia mundial COVID-19, donde el descubrimiento de fármacos nuevos es casi inviable. Por lo tanto, la pandemia es una buena oportunidad para introducir algoritmos avanzados de IA combinados con la medicina en red para la reutilización de fármacos.

Fondos eficientes

Un estudio estimó que las compañías farmacéuticas gastaron $ 2,6 mil millones en 2015, frente a los $ 802 millones en 2003, para el desarrollo de una nueva entidad química aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). El costo creciente del desarrollo de fármacos se debe al gran volumen de compuestos a probar en etapas preclínicas y a la alta proporción de ensayos controlados aleatorios (ECA) que no encuentran beneficios clínicos o con problemas de toxicidad. Dadas las altas tasas de deserción, los costos sustanciales y el bajo ritmo de descubrimiento de medicamentos nuevos, la explotación de medicamentos conocidos puede ayudar a mejorar su eficacia y minimizar los efectos secundarios en los ensayos clínicos. Como dijo el farmacólogo Sir James Black, ganador del Premio Nobel: “La base más fructífera para el descubrimiento de un nuevo fármaco es comenzar con un fármaco antiguo”.

La reutilización de medicamentos, también denominada reposicionamiento, modificación de perfiles o reasignación de tareas, es una estrategia para identificar nuevas indicaciones para otros aprobados o en investigación (incluidos los que han fallado clínicamente) que no han sido aprobados. Debido a que la seguridad de estos productos ya se ha probado en ensayos clínicos para otras aplicaciones, la reutilización de medicamentos conocidos puede llevarlos a los pacientes mucho más rápido y con menos costo que el desarrollo de nuevos medicamentos. Durante décadas, las instituciones académicas y los patrocinadores de la ciencia han defendido la idea de que la detección de bibliotecas de medicamentos existentes con varias pruebas podría descubrir nuevas aplicaciones, y han realizado observaciones que han llevado a medicamentos diseñados para una enfermedad y su uso en otra. Ejemplos bien conocidos incluyen citrato de sildenafil para la disfunción eréctil, talidomida para el mieloma múltiple y remdesivir para el tratamiento de COVID-19. De hecho, el creciente número de medicamentos reposicionados llevó a la idea de que un examen sistemático de todos los medicamentos conocidos podría descubrir dianas compatibles adicionales.

La estrategia de reutilización de medicamentos es una solución poderosa para las enfermedades emergentes, como COVID-19. Sin embargo, sin el conocimiento previo de la red completa de fármacos objetivo, el desarrollo de enfoques prometedores y asequibles para el tratamiento eficaz de enfermedades complejas es un desafío. Dado que las dianas farmacológicas no operan de forma aislada del complejo sistema de proteínas que comprenden la maquinaria molecular de las células con las que se asocian, cada interacción fármaco-diana debe examinarse en un contexto integrador.

El conocimiento de la interacción entre los objetivos de los fármacos y las enfermedades humanas puede proporcionar pistas para una posible reutilización de fármacos porque los fármacos que se dirigen a una enfermedad pueden dirigirse a otra a través de una red de interacción funcional proteína-proteína compartida. Por ejemplo, el SARS-CoV-2 requiere factores celulares del huésped (como la enzima convertidora de angiotensina I 2 [ACE2], serina proteasa transmembrana 2 [TMPRSS2] y furina) para una replicación exitosa durante la infección.

El direccionamiento sistemático de las interacciones de la proteína viral y la proteína del huésped (el interactoma SARS-CoV-2) ofrece una estrategia novedosa para la reutilización eficaz de fármacos para COVID-19. Se construyó un interactoma del huésped-virus del SARS-CoV-2 que contiene 332 interacciones proteína-proteína de alta confianza entre 26 proteínas virales y proteínas humanas mediante espectrometría de masas de purificación por afinidad. Se priorizaron 69 candidatos a fármacos que pueden dirigirse a las proteínas del huésped en el interactoma del huésped SARS-CoV-2. Los ensayos experimentales validaron las actividades antivirales de dos conjuntos de agentes: inhibidores de la traducción de ARNm (es decir, zotatifina) y reguladores del receptor sigma-1 y sigma-2 (es decir, haloperidol).

IA en el mundo real

Otro aspecto importante del uso de la IA para la reutilización de fármacos es el uso de datos del mundo real, como registros médicos electrónicos, en la búsqueda de candidatos a fármacos reutilizados eficaces. Los registros de salud electrónicos son datos clínicos del paciente que se recopilan de forma rutinaria, como datos demográficos, diagnósticos, medicamentos, procedimientos y resultados de pruebas de laboratorio, almacenados en formato digital, que se pueden intercambiar y acceder de forma segura.

Se han llevado a cabo extensas discusiones sobre el aprovechamiento de datos del mundo real para el descubrimiento y desarrollo de fármacos. Por un lado, esa información es más representativa de los pacientes que recibirán la prescripción cuando el fármaco esté en el mercado que los pacientes de los ECA, que se inscriben sobre la base de estrictos criterios de inclusión y exclusión. Por otro lado, normalmente se requieren grupos de tratamiento y de control para estimar con precisión los efectos del tratamiento. Sin embargo, para ciertos escenarios, como los ensayos de remdesivir para COVID-19, solo es posible un único grupo de tratamiento, lo que dificulta la estimación del efecto del tratamiento. En este caso, debido a la inclusión de muchos pacientes diversos, los datos del mundo real contienen información rica para sintetizar un grupo de control potencial, que luego se puede comparar con el grupo de tratamiento en un ECA para ayudar a estimar los efectos del tratamiento.

A pesar de las promesas de los datos de lo sucedido, obtener conocimientos de datos del mundo real que sean similares a los de los ECA es un desafío porque los datos estos tienen una dimensionalidad más alta (incluidos los factores de confusión), una población más amplia y, por lo general, una calidad de datos más baja en comparación con datos de RCT. El puntaje de propensión, que calcula la probabilidad de que el paciente reciba el tratamiento a partir de un conjunto de posibles factores de confusión mediante regresión logística, es la técnica estándar para hacer el emparejamiento de pacientes. Sin embargo, el cálculo de la probabilidad de que el paciente reciba el tratamiento de un conjunto de este tipo es mucho más complicado en los datos del mundo real debido a los desafíos asociados tales como alta dimensionalidad, longitudinalidad, irregularidad e incompletitud. En este caso, los modelos avanzados de aprendizaje automático pueden estimar los puntajes de propensión con mayor precisión que los enfoques tradicionales de emparejamiento de puntajes de propensión basados en regresiones logísticas. Además, otros tipos de técnicas de como el análisis de similitud de pacientes, también son prometedores en estos complicados escenarios.

Se ha emprendido la iniciativa de construir repositorios de historias clínicas electrónicas nacionales o internacionales para la investigación de COVID-19. Uno de esos repositorios es el consorcio internacional 4CE , que incluye los registros médicos electrónicos de pacientes de 96 hospitales en cinco países. Todos los registros de salud electrónicos de los participantes se comparan con un modelo de datos común con Integrating Biology and the Bedside o Asociación de Resultados Médicos Observacionales (OMOP). Un estudio de cohorte retrospectivo de 1438 pacientes con COVID-19 confirmado por laboratorio ingresados en un hospital en el área metropolitana de Nueva York, EEUU, reveló que el tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina o ambos, en comparación con ninguno de los tratamientos, no se asoció significativamente con las diferencias en mortalidad para pacientes con COVID-19.

A partir de un registro de COVID-19 de casi 20000 pacientes con 1600 pacientes positivos para COVID-19 de los registros de salud electrónicos del Cleveland Clinic Health System, y utilizando un diseño de comparación activo por el usuario y un ajuste de puntuación de propensión para los factores de confusión, se demostró que el uso de melatonina es asociado con una probabilidad reducida de un resultado positivo de la prueba del SARS-CoV-2 mediante el ensayo de RT-PCR. mostró que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA) no se asociaron con el riesgo de COVID-19. Un estudio independiente reveló que el uso de IECA o ARA II no se asoció con un aumento de la probabilidad de una prueba COVID-19 positiva o un aumento en la gravedad de COVID-19 utilizando los registros médicos electrónicos de Langone Health de la Universidad de Nueva York. Se están realizando ECA para probar los beneficios clínicos de la melatonina en pacientes con COVID-19.

Viejos conocidos, nuevas enfermedades

Durante décadas, la ciencia trasnacional se ha enfrentado al desafío de traducir los hallazgos de la investigación en nuevos medicamentos y tecnologías eficaces que entreguen rápidamente los medicamentos. Este desafío ha animado a las ciencias básicas y trasnacionales a trabajar juntas hacia este objetivo fundamental. Generaciones de científicos han luchado por avanzar en el descubrimiento de fármacos de novo. En principio, una estrategia que implique la reutilización de fármacos, en la que un fármaco ya ha sido probado y aprobado por la FDA de EEUU, puede superar las barreras del descubrimiento de fármacos. Sin embargo, el volumen de medicamentos aprobados o clínicamente fallidos es grande, lo que enfatiza la dificultad de qué medicamento seleccionar que sea altamente efectivo para la enfermedad en cuestión.

A pesar del entusiasmo por la reutilización de fármacos en el tratamiento de COVID-19, persisten los desafíos. Es posible que los ensayos celulares o animales no reflejen el entorno del huésped de la infección por virus en humanos. Además, los medicamentos reutilizados podrían haberse optimizado para un objetivo, una dosis o un tejido en particular en las indicaciones originales. Se han realizado o se están realizando pruebas clínicas rápidas de fármacos antivirales, antipalúdicos e inmunomoduladores existentes contra COVID-19. Muchos ensayos no optimizaron los beneficios clínicos y las cuestiones biológicas del fármaco debido a su diseño conveniente, la falta de criterios de valoración clínicos, el pequeño número de pacientes inscritos (por lo tanto, la falta de poder estadístico) y más. Por ejemplo, la hidroxicloroquina muestra actividades potenciales anti-SARS-CoV-2 en ensayos in vitro. Sin embargo, la hidroxicloroquina ha mostrado muy poca o ninguna eficacia en estudios preclínicos y estudios de ensayos clínicos.

Aunque la reutilización de fármacos basada en IA se encuentra en la etapa de desarrollo, varios ejemplos han mostrado resultados alentadores

Dada la naturaleza altamente compleja y regulada del desarrollo de fármacos, se necesita una visión a largo plazo al desarrollar aplicaciones de IA en la reutilización de fármacos que podría aumentar la eficiencia y la eficacia en los diversos procesos involucrados, y reducir las barreras entre los numerosos componentes de investigación en el ecosistema para crear nuevas opciones de terapia. Tecnologías de IA, como redes neuronales visibles, incorporar el funcionamiento interno del modelo de IA en sistemas reales de ciencias biomédicas (humanos y animales). Por ejemplo, los enfoques de aprendizaje automático visibles pueden guiar las estructuras modelo de heterogeneidad de datos en las ciencias de la vida y traducir los datos de los pacientes en terapias exitosas. Los sistemas biológicos son complejos y jerárquicos, compuestos de múltiples niveles como secuencias, complejos de proteínas, células, tejidos, órganos y organismos.

El descubrimiento de fármacos es un proceso complicado que implica interacciones multinivel entre compuestos químicos y sistemas biológicos. Por lo tanto, una forma potencial de construir un modelo de descubrimiento de fármacos eficaz e interpretable es enriquecer el modelo de red neuronal visible de inspiración biológica con entidades relacionadas con drogas como compuestos químicos y enfermedades. El conocimiento biomédico sobre cómo las diferentes entidades interactúan entre sí en diferentes niveles se puede aprovechar para guiar el diseño de los módulos informáticos correspondientes. En comparación con los modelos de aprendizaje profundo actuales que intentan modelar todo el sistema con un modelo complejo a la vez, este esquema de divide y vencerás modela los diferentes componentes del sistema complejo y cómo estos componentes interactúan entre sí de una manera explícita y transparente. Los parámetros del modelo se pueden optimizar de un extremo a otro como en otros modelos de aprendizaje profundo.

La selección de medicamentos entre los muchos aprobados, al tiempo que evita búsquedas que requieren mucho tiempo, puede presentar incertidumbre. Hasta la fecha, la capacidad potencial de la IA para identificar nuevas terapias candidatas que pueden estar disponibles para ensayos clínicos rápidamente y, si se aprueban, se fusionan con la atención médica es incomparable, lo que convierte a la IA en una pieza central de las tecnologías avanzadas. Debido a esto, la IA es un método prometedor para acelerar la reutilización de medicamentos para enfermedades humanas, especialmente enfermedades emergentes, como COVID-19. Con la disponibilidad de big data, incluidos datos biológicos, clínicos y abiertos (publicaciones científicas y repositorios de datos), las nuevas técnicas de inteligencia artificial capaces de aprovechar estos grandes conjuntos de datos biomédicos tienen una gran demanda.

Científicos farmacéuticos, informáticos, estadísticos, y los médicos participan cada vez más en el desarrollo y la adopción de tecnologías basadas en la inteligencia artificial para el rápido desarrollo de terapias. Los enfoques de IA, junto con big data, tienen el potencial de mejorar sustancialmente la eficiencia y la eficacia de la reutilización de fármacos y ayudar a la toma de decisiones médicas de los beneficios terapéuticos con evidencia del mundo real para varias enfermedades humanas complejas, como COVID-19 y enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, persisten desafíos en el desarrollo de estas herramientas de inteligencia artificial, como la heterogeneidad y baja calidad de los datos, y el intercambio de información insuficiente por parte de las empresas farmacéuticas, así como la seguridad y la interpretabilidad de los modelos.

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