Opiniones divididas en el mundo científico por la aprobación de un nuevo fármaco contra el Alzheimer

Si la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) quiere aprobar el primer medicamento nuevo para la enfermedad de Alzheimer en 17 años, tendrá que hacerlo en contra de la abrumadora recomendación de los expertos a los que recurrió en busca de asesoramiento al respecto. Un panel asesor independiente convocado por la agencia para revisar los datos sobre el fármaco candidato, llamado aducanumab, concluyó que incluso los resultados de ensayos clínicos más sólidos disponibles no respaldan su efectividad, advierte una investigación publicada en la revista Science.

Durante varios años, los médicos y los pacientes han estado siguiendo de cerca el desarrollo del fármaco aducanumab, con la esperanza de que finalmente sea el primer medicamento para detener el ciclo de fracaso que ha sido el destino de docenas de fármacos candidatos para el Alzheimer que se han presentado antes. Si se aprueba, se convertiría en el primer tratamiento para el Alzheimer; los medicamentos actuales abordan los síntomas de la enfermedad, pero no las causas fundamentales de la enfermedad neurodegenerativa. Sin embargo, esas esperanzas fueron aplastadas lentamente durante una reunión de siete horas de un comité asesor de FDA la semana pasada.

El comité, compuesto por expertos independientes en Alzheimer y estadísticas, escuchó a Biogen, los fabricantes de aducanumab, así como a científicos de la FDA que revisaron los datos presentados por la compañía. Centraron su atención en tres estudios importantes que la compañía proporcionó para su consideración: uno que muestra que el medicamento es eficaz en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, un segundo que muestra lo contrario y un tercer ensayo en etapa inicial que no fue diseñado para medir la efectividad pero insinuó beneficio.

La revisión de la FDA de los datos estuvo dividida. Una revisión clínica describió los datos como “sólidos” y “excepcionalmente persuasivos” en lo que respecta a la eficacia del fármaco, mientras que el estadístico de la agencia se mostró más escéptico.

Pero los asesores del comité expresaron una letanía de preocupaciones sobre lo que se presentó y la interpretación de la FDA de esos datos. En la votación final del grupo, se preguntó a los miembros si era razonable considerar el único estudio positivo junto con los hallazgos sugerentes del ensayo en etapa inicial, como evidencia de la efectividad del aducanumab para tratar el Alzheimer. Diez de los once miembros votaron en contra y uno no estaba seguro. “No creo que la evidencia [del estudio positivo] proporcione evidencia sustancial sobre la eficacia o la efectividad de este medicamento”, dijo el miembro del comité, el doctor Aaron Kesselheim, profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Brigham and Women’s, quien votó no.

A lo largo del día, los miembros del comité expresaron su preocupación por la naturaleza inusual de ese único estudio positivo y la falta de una explicación satisfactoria de por qué dos estudios grandes e idénticos produjeron resultados opuestos. “Si tiene un producto que claramente funciona y hace dos ensayos idénticos, esperaría que ambos fueran positivos”, sostuvo en diálogo con Time Caleb Alexander, profesor de epidemiología y medicina en la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg y uno de los miembros del comité. “Es bastante desconcertante tratar de averiguar por qué ambas pruebas no serían positivas en un producto que funciona. Al ingresar a este comité, no hay nada que quisiera escuchar más que evidencia que me da la confianza de que el producto funciona. Y simplemente no estaba allí en este caso”.

Los estudios que estaban en debate

Aducanumab, desarrollado por la multinacional Biogen con sede en Massachusetts, ha seguido un camino accidentado y sin precedentes hasta este punto. En 2016, el fármaco entusiasmó a los especialistas en demencia cuando los primeros resultados de sus primeros estudios en humanos mostraron que el tratamiento podría mejorar la cognición entre personas con signos tempranos de Alzheimer.

El fármaco es un anticuerpo que se desarrolló a partir de anticuerpos fabricados por personas mayores que tenían un deterioro cognitivo leve pero que no desarrollaron Alzheimer. El anticuerpo se une a grupos de proteína amiloide (que se acumulan a niveles tóxicos en el cerebro de los pacientes con Alzheimer) y facilita que las células inmunitarias eliminen los grupos. Los primeros estudios que muestran mejoras en los pacientes fueron respaldados por estudios adicionales, incluidas imágenes del cerebro, que confirmaron que el fármaco redujo la cantidad de placas amiloides en el cerebro, así como otras investigaciones que muestran que las personas que toman el fármaco mejoraron el rendimiento de las personas en las pruebas cerebrales.

Pero en marzo de 2019, Biogen terminó abruptamente dos grandes estudios en curso de fase tardía del medicamento después de que un análisis planificado de los datos mostrara inutilidad. En ese análisis, que combinó datos de ambos estudios, las personas que recibieron el fármaco no obtuvieron mejores resultados que las personas que recibieron placebo en lo que respecta al amiloide en el cerebro o su desempeño en las pruebas cognitivas.

Luego, varios meses después, después de una revisión más cuidadosa, la compañía dijo que los datos de uno de los ensayos eran positivos, mientras que los datos del otro eran negativos. Tras consultar con la FDA, que acordó que los datos positivos eran válidos, a pesar del estudio truncado, Biogen solicitó la aprobación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. Durante su presentación, Samantha Budd Haeberlein, vicepresidenta senior y jefa de la unidad de desarrollo de neurodegeneración en Biogen, detalló las razones detrás de los estudios contradictorios de la compañía y la decisión radical de solicitar la aprobación.

Los dos estudios, aunque idénticos, inscribieron pacientes a diferentes velocidades. Los investigadores sabían que las personas con un riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer conocida como alelo ApoE4, tienen más probabilidades de desarrollar un efecto secundario inflamatorio (llamado ARIA) del medicamento. Pero las personas que están genéticamente predispuestas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer también tienen más probabilidades de beneficiarse de un medicamento que reduce el amiloide, por lo que a estas personas se les permitió inscribirse en los estudios siempre que recibieran dosis más bajas del medicamento.

Una vez que comenzaron los estudios, los médicos descubrieron que las personas con ApoE4 probablemente podrían tolerar una dosis de aducanumab justo por debajo de la que recibían las personas sin riesgo genético. Decidieron trasladar a todos, incluidos aquellos con ApoE4, a la dosis más alta. Sin embargo, en ese momento, cerca del análisis intermedio, la mayoría de las personas inscritas en uno de los estudios ya habían recibido la dosis más baja, que resultó no ser eficaz.

Por eso, cuando la compañía analizó los resultados preliminares de ambos estudios combinados, encontraron pocos beneficios del medicamento sobre el placebo. Pero cuando profundizaron en los datos y analizaron los estudios por separado, vieron que en el estudio que inscribió a los pacientes más tarde, en el que más personas con ApoE4 recibieron la dosis más alta del fármaco, las personas que recibieron aducanumab obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas que las que recibieron placebo.

En su informe al comité, la FDA dijo que determinó que la decisión de Biogen de declarar el medicamento como ineficaz “no era un reflejo exacto de los estudios individuales” y que incluso el estudio que se inscribió más lentamente “habría tenido una probabilidad razonable de éxito si se ejecuta hasta su finalización”. En una reunión de junio con la empresa, la FDA advirtió a Biogen que “habría sido más apropiado si no se hubiera declarado la inutilidad y que era posible que el estudio [de inscripción lenta] no solo pudiera interpretarse como un apoyo a la eficacia de aducanumab, pero también podría considerarse excepcionalmente persuasivo”.

Más importante aún, la agencia aceptó el modelo virtual de los estudios de la compañía farmacéutica que ofrecía un análisis post-hoc de cuáles habrían sido los resultados si se hubieran completado. Los científicos de la FDA estuvieron de acuerdo con Biogen en que la terminación de los estudios no comprometía los datos y que esos datos podrían proporcionar la base para la solicitud de la compañía para la aprobación del medicamento. “En general, los resultados del estudio [de inscripción lenta] son muy persuasivos y capaces de proporcionar la contribución principal a una demostración de evidencia sustancial de la efectividad del aducanumab”, dijo la FDA.

Por qué el comité de la FDA estaba preocupado

Sin embargo, el estadístico de la FDA señaló algunas preocupaciones sobre cómo la compañía interpretó los datos del estudio positivo, y algunos expertos del panel del comité asesor también expresaron su confusión sobre cómo interpretar los resultados contradictorios de los dos estudios principales de aducanumab. También señalaron que, si bien los estudios mostraron claramente que el fármaco reducía el amiloide en el cerebro y que cuanto más fármaco recibían las personas, más amiloide se reducía, la evidencia de que esta reducción se traducía en mejoras cuantificables en el funcionamiento cerebral de los pacientes era menos sólida. “El comité dedicó un tiempo muy mínimo a discutir la diferencia clínica”, dice Alexander. “Podríamos haber dedicado más tiempo a eso”.

Con base en estas lagunas en los datos, algunos de los miembros del comité criticaron a la FDA por su revisión optimista, señalando que sus materiales estaban sesgados hacia dar por sentado que el único estudio estableció firmemente la efectividad del aducanumab. “Los materiales del libro informativo no eran en absoluto simétricos y no hay duda de que todo esto es terriblemente unilateral”, indicó el doctor Scott Emerson, profesor de bioestadística en la Universidad de Washington. “Soy muy crítico con el hecho de que la presentación de la FDA de hoy estuvo muy inclinada a dar las mismas conclusiones que el patrocinador [Biogen]”.

El doctor Pierre Tariot, director del Banner Alzheimer’s Institute, que no es miembro del comité pero trata a pacientes con Alzheimer, se sorprendió de que no hubiera más discusión sobre asesorar a la FDA sobre cómo avanzar dados los resultados contradictorios. “No soy un experto de la FDA, pero teóricamente apoyaría otra ronda de discusión con un énfasis diferente, sobre qué más podríamos hacer para obtener más respuestas mientras comenzamos a hacer que este medicamento esté disponible de manera restringida”, dice. Por ejemplo, podría haber una forma de que el medicamento solo sea recetado y administrado por especialistas en demencia, con un control estricto sobre qué pacientes lo reciben, y un seguimiento y recopilación de datos exhaustivos para continuar aumentando el conocimiento sobre el medicamento.

Esa opinión se mostró con fuerza durante el período de comentarios públicos cuando los pacientes, los defensores de los pacientes y los médicos que tratan la enfermedad de Alzheimer pidieron la aprobación del medicamento. Reflejaron la otra realidad del Alzheimer: que no ha habido un nuevo medicamento para tratar sus síntomas en casi dos décadas y que nunca ha existido un medicamento para tratar las causas subyacentes de la enfermedad. La Asociación de Alzheimer apoyó la aprobación, y señaló que la carga de la enfermedad no solo la soportan los pacientes, sino también sus cuidadores, y que cualquier medicamento que pueda ayudar a las personas a vivir de forma independiente o funcionar por sí mismas durante un poco más de tiempo podría tener un gran impacto positivo. Ese beneficio inmediato es lo que los pacientes están más ansiosos por ver, incluso con un medicamento que puede no ser tan efectivo como esperan los médicos.

“Si esperamos otro estudio, hay un 0% de posibilidades de que las personas se beneficien”, dijo un paciente de Alzheimer cuya familia ha luchado contra la enfermedad durante tres generaciones. “Aceptaremos esas probabilidades ahora. Para nosotros, esperar la perfección no es una opción. Ahora estamos perdiendo la capacidad de reconocer a los miembros de la familia. Ahora nos estamos agitando. Nos estamos perdiendo. Simplemente no podemos esperar”.

Ahora depende de la FDA decidir si está de acuerdo con esos pacientes, o si está de acuerdo con los expertos que abogaron por un ensayo adicional para resolver las dudas persistentes sobre la eficacia del fármaco. La agencia tiene hasta el próximo mes de marzo para tomar esa decisión.

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